24-månaders öppen studie av tolerabilitet och effektivitet av Inotersen hos TTR-amyloidkardiomyopatipatienter

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha ATTR-amyloidos, definierad som definieras som ett ekokardiografiskt utseende med en väggtjocklek på vänster kammare på 13 mm eller mer, i frånvaro av okontrollerad hypertoni, och med ANTINGEN en positiv biopsi för amyloid, som också färgas positivt för TTR genom immunkemi eller masspektrometri ELLER en positiv kardiell teknetiumpyrofosfatskanning med isotopupptag i hjärtat lika med eller större revbensupptag och utan tecken på plasmacellsdyskrasi.
• För patienter som uppfyller ovanstående kriterier kommer vildtyp TTR-amyloidos (ATTRwt) att definieras som att ha transtyretin genetisk sekvensering negativ för en mutation. Mutant/ärftlig TTR (ATTRh) kommer att definieras som TTR amyloid kardiomyopati med TTR-sekvensering som visar en amyloidogen mutation. En positiv biopsi kan vara från vilket organ som helst, förutsatt att det ekokardiografiska utseendet är typiskt för amyloidos.
• Patienter bör, enligt utredarens uppfattning, vara i ett stabilt tillstånd vad gäller NYHA-klass. Klass I-III patienter kommer att rekryteras.
• Ålder 18-85 år
• Hanar, eller icke-gravida, icke ammande honor. Om en kvinna är premenopausal, eller manlig partner med en premenopausal kvinna, måste hon/han vara villig att använda följande preventivmetoder: kondomer, oral/hormonell preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma eller abstinens
• Skriftligt informerat samtycke ska erhållas före studiebehandling
• Om diagnos ställs genom vävnadsbiopsi histokemisk diagnos (positiva fläckar för TTR i frånvaro av färgning för lätta kedjor, eller AA-amyloid) i närvaro av grönt dubbelbrytande material i Kongo rödfärgade vävnadsprover eller sulfaterad Alcianblå färg som är typisk för amyloidavlagring. OBS! Alla patienter kommer att ha fått en definitiv diagnos av TTR-amyloidos innan studiestarten, antingen genom vävnadsbiopsi eller positiv PYP-skanning, och alla kommer att ha genotypats. Inga ytterligare diagnostiska tester kommer att behöva göras vid eller efter studiestart.
• Om diagnos ställs genom nukleär avbildning, en positiv teknetiumpyrofosfatskanning, kännetecknad av isotopupptag i hjärtat av en intensitet lika med eller större än revbensupptaget.
• Vilja att återvända till behandlingscentralen för uppföljning.
• Vilja och förmåga att själv administrera, eller att låta maken administrera subkutana injektioner av studieläkemedlet varje vecka.
• Villighet att ta dagligt oralt vitamin A-tillskott under hela studien och i 3 månader därefter.

Exklusions kriterier:

• Patienter som, enligt utredarens uppfattning, kräver ytterligare justering av diuretika vid tidpunkten för screening för att uppnå optimal behandling av hjärtsvikt. När de är stabila i 2 veckor kommer patienter i klass I-III att bli kvalificerade för inkludering.
• Patienter med NYHA klass 4 hjärtsvikt trots optimal hjärtsviktshantering.
• Samtidig icke-amyloid hjärtsjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan orsaka förändringar i stamavbildning vid seriell uppföljning (t. aortastenos av större än lindrig svårighetsgrad, instabil kranskärlssjukdom) eller pågående icke-hjärtsjukdom som, enligt utredarens uppfattning, sannolikt kommer att behöva sjukhusvård under de kommande 2 åren (t.ex. aktiv cancer).
• Tidigare levertransplantation eller levertransplantation förväntas inom mindre än 6 månader
• ALT och/eller ASAT 2 x ULN och/eller alkaliskt fosfatas 2 x UNL; Eller bilirubin högre än 1,5 gånger UL (patienter med bilirubin ≥1,5 x ULN kan tillåtas i studien om endast indirekt bilirubin är förhöjt, ALAT/ASAT inte är högre än ULN och genetiska tester som bekräftar Gilberts sjukdom)
• Glomerulär filtrationshastighet (EGFR) < 45 ml/min/1,73m2
• En historia av glomerulonefrit,
• Proteinuri eller hematuri enligt beskrivningen i avsnittet nedan (omedelbart efter uteslutningskriterier) med rubriken "Ytterligare information om njurexklusionskriterier".
• Blodplättar mindre än 125×109/L
• TSH-värden utanför det normala intervallet hos patienter som inte behandlats för sköldkörtelsjukdom, såvida de inte är lätt förhöjda med normalt T4, och enligt nuvarande standarder anses inte behöva behandling.
• Okontrollerad hypertoni (blodtryck >160/100)
• Akut kranskärlssyndrom eller större operation inom 3 månader efter screening
• Förväntad överlevnad mindre än 2 år
• Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som inte kommer att avslutas före första dosen av studieläkemedlet
• Malignitet inom 5 år, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata som har behandlats framgångsrikt
• Positivt testresultat för HIV, hepatit B eller hepatit C
• Alla andra labbvärden som enligt utredarens åsikt kan utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk för deltagande i studien
• Historik av dålig efterlevnad av mediciner eller medicinsk behandling, baserat på en genomgång av journaler.
• Tidigare överkänslighet mot någon av beståndsdelarna i studieterapin
• Användning av något prövningsläkemedel för amyloidos inom 4 veckor före studiestart eller under studien.
• Nuvarande användning av tafamidis, diflunisal, doxycyklin eller TUDCA för behandling av amyloidos