Erytropoëtine (EPO) en granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) voor laagrisico myelodysplastisch syndroom (MDS)

STUDIE DOELSTELLINGEN:

Primaire doelen:

• Om de kwaliteit van leven te vergelijken van MDS-patiënten met een laag risico die gerandomiseerd zijn om langdurige behandeling met alleen EPO, EPO met G-CSF of alleen de beste ondersteunende zorg te krijgen.

Secundaire doelstellingen:

• Om de hemoglobinerespons en transfusievereisten van patiënten in elk van deze armen te vergelijken.
• Om de economische kosten van de behandeling van patiënten in elke arm te vergelijken, om een ​​kosten-batenanalyse af te leiden.
• Het nut van prognostische factor en voorspellende factorbeoordeling beoordelen, in het bijzonder tegen het voorspellende model voorgesteld door Hellstrom-Lindberg.

STUDIE ONTWERP:

Deze studie is een multicenter, gerandomiseerde, driearmige, open-label studie van alleen EPO (met de beste ondersteunende zorg), EPO plus G-CSF (met de beste ondersteunende zorg) en de beste ondersteunende zorg alleen bij patiënten met laagrisico myelodysplastische syndroom met symptomatische anemie en/of afhankelijkheid van rode bloedlichaampjes. Screeningsprocedures vinden plaats binnen 42 dagen na randomisatie.

Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar EPO en beste ondersteunende zorg, EPO met G-CSF en beste ondersteunende zorg, of alleen beste ondersteunende zorg. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar medicamenteuze behandelingsarmen zullen elke twee weken subcutaan EPO krijgen ± G-CSF ten minste wekelijks, samen met rode bloedceltransfusies en andere ondersteunende zorg indien nodig. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar "beste ondersteunende zorg" krijgen alleen transfusies met rode bloedcellen en ondersteunende zorg als dat nodig is. Studiebezoeken en geselecteerde onderzoeksonderzoeken vinden elke 4 weken plaats gedurende de eerste 24 weken, daarna na 36 en 52 weken.

Kwaliteit van leven (FACT-An en EQ-5D) metingen zullen worden gebruikt voor alle takken van het onderzoek.

Analyse & rapportage:

Gegevens worden geanalyseerd en gerapporteerd voor alle eindpunten nadat de laatste patiënt de follow-up van 52 weken heeft voltooid.

Comité gegevensbewaking:

Een onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC) zal de veiligheid van patiënten die deelnemen aan de studie waarborgen. Deze groep wordt de MRC Leukemie LDMEC (voorzitter: prof. Gordon Murray). De DMC komt bij aanvang van de werving bijeen en formuleert haar richtlijnen voor het monitoren van veiligheid en werkzaamheid. De DMC zal een verslag van hun vergaderingen verstrekken aan de TSC. De DMC komt minimaal één keer per jaar bijeen en indien nodig vaker.

Beoordeling centrale morfologie:

Beenmergbiopten/aspiraten voor alle patiënten zullen worden opgestuurd voor centrale morfologiebeoordeling om te bepalen of ze in aanmerking komen voor de studie. Alle screeningsaspiraten en biopsieën zullen centraal worden beoordeeld om de diagnose van MDS en de categorisering van het WHO/FAB-subtype te bevestigen. Beenmerg tijdens de studie en aan het einde van de studie zullen ook worden beoordeeld. Daarnaast zal er gecentraliseerd getoetst worden op specialistische onderzoeken.

STUDIE EINDPUNTEN:

Primair eindpunt:

• Kwaliteit van leven na 24 weken (FACT-An & EQ-5D - de laatste voor gebruik in gezondheidseconomische analyses)

Secundaire eindpunten:

• Kwaliteit van leven na 12, 36 en 52 weken (FACT-An & EQ-5D)
• Algehele erytroïde respons (grote en kleine) na 24 weken (hoofdanalysepunt) en ook na 12 en 52 weken, zoals gedefinieerd door de criteria van de International Working Group (IWG)
• Incidentie van ziekteprogressie (d.w.z. tot RAEB of AML)
• Algemeen overleven
• Economische kosten van het beheersen van bloedarmoede in elke tak van het onderzoek.

STUDIE DUUR:

Patiënten zullen gedurende maximaal 52 weken worden gecontroleerd op alle onderzoekseindpunten. Patiënten die reageren op EPO ± G-CSF blijven 52 weken onder behandeling. Na 52 weken zullen patiënten voor onbepaalde tijd worden gevolgd om de duur van de respons, de incidentie van ziekteprogressie en de algehele overleving te beoordelen (via het Office of National Statistics).

TOTALE STEEKPROEFGROOTTE:

Driehonderdzestig(360) patiënten, honderdtwintig (120) in elke arm.

DOSERINGSREGIMEN:

Het behandelingsschema maakt gebruik van het concept van 'frontloading' om patiënten de hoogste doses EPO te geven aan het begin van de therapie om zo snel mogelijk een respons op te wekken. De langwerkende aard van darbepoëtine alfa vermijdt overmatige frequentie van injecties, maar maakt toediening van hoge doses EPO mogelijk. Als in week 24 geen respons wordt bereikt, wordt de onderzoeksbehandeling geacht te hebben gefaald en wordt deze stopgezet en krijgen de patiënten alleen 'beste ondersteunende zorg'.

Darbepoetin (120 patiënten):

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. eens in de 2 weken.

  1. Als een snelle respons wordt verkregen (Hb-toename > of = 2 g/dl in een periode van 4 weken), titreer dan de doseringsfrequentie van EPO naar beneden.
  2. Als er een grote respons is, titreer dan EPO tot de laagste doseringsfrequentie die de respons handhaaft.

• Met 24 weken:

  1. Als er geen reactie is, stop dan met EPO en geef alleen ondersteunende therapie.
  2. Bij geringe respons, doorgaan met EPO 500 mcg eenmaal per 2 weken s.c.
  3. Als er een grote respons is, titreer dan EPO tot de laagste doseringsfrequentie die de respons handhaaft.

Darbepoëtine met Filgrastim (120 patiënten):

• G-CSF (Neupogen®) 300 mcg s.c. twee keer per week, 3-4 dagen uit elkaar.

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. eens in de 2 weken.

  1. Als een snelle respons wordt verkregen (Hb-toename > of = 2 g/dl in een periode van 4 weken), titreer dan de doseringsfrequentie van EPO naar beneden.
  2. Als er een grote respons is, titreer dan EPO en G-CSF tot de laagste doseringsfrequentie die de respons handhaaft.

• Met 24 weken:

  1. Als er geen respons is, stop dan met EPO en G-CSF en geef alleen ondersteunende therapie.
  2. Bij geringe respons, doorgaan met EPO 500 mcg elke 2 weken s.c. en G-CSF 300 mcg s.c. twee keer per week, 3-4 dagen uit elkaar.
  3. Als er een grote respons is, titreer dan EPO en G-CSF tot de laagste doseringsfrequentie die de respons handhaaft.

Beste ondersteunende zorg (120 patiënten):

Patiënten gerandomiseerd naar geen behandeling met groeifactor krijgen de beste ondersteunende zorg, gedefinieerd als:

• Ondersteuning van erytrocytentransfusie om een ​​voorspeld hemoglobinegehalte na transfusie van 11,0 tot 12,0 g/dl te bereiken met een zodanige hoeveelheid en frequentie dat het dal hemoglobine nooit < 8,0 g/dl is OF

  • zodanig dat de patiënt nooit overmatig symptomatisch is, volgens lokale transfusierichtlijnen/-beleid.

STUDIE GENEESMIDDELEN:

Darbepoetin (Aranesp®) voorgevulde spuiten 500 mcg en filgrastim (Neupogen®) voorgevulde spuiten 300 mcg worden gratis geleverd door Amgen (VK).

VEILIGHEIDSBEOORDELINGEN:

• Vitale functies
• Fysiek onderzoek
• Klinische laboratoriumbeoordelingen
• Gelijktijdige medicijnen
• Bijwerkingen

WERKZAAMHEIDSBEOORDELINGEN:

• Kwaliteit van leven assessments
• Aantal en frequentie van transfusies van rode bloedcellen
• Klinische laboratoriumbeoordelingen
• Beenmergaspiraatbeoordelingen