Erytropoietin (EPO) och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) för lågriskmyelodysplastiska syndrom (MDS)

STUDIENS MÅL:

Primära mål:

• Att jämföra livskvaliteten för lågriskpatienter med MDS som randomiserats till att få långvarig behandling med enbart EPO, EPO med G-CSF eller enbart bästa stödjande vård.

Sekundära mål:

• Att jämföra hemoglobinsvaret och transfusionsbehoven hos patienter i var och en av dessa armar.
• Att jämföra de ekonomiska kostnaderna för att behandla patienter i varje arm, för att få fram en kostnad:nyttoanalys.
• Att bedöma användbarheten av prognostisk faktor och prediktiv faktorbedömning, särskilt mot den prediktiva modellen som Hellstrom-Lindberg föreslagit.

STUDERA DESIGN:

Denna studie är en multicenter, randomiserad, trippelarm, öppen studie av enbart EPO (med bästa stödjande vård), EPO plus G-CSF (med bästa stödjande vård) och bästa stödjande vård endast hos patienter med lågrisk myelodysplastisk syndrom med symtomatisk anemi och/eller röda blodkroppstransfusionsberoende. Screeningprocedurer kommer att äga rum inom 42 dagar efter randomisering.

Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1 till EPO och bästa stödjande vård, EPO med G-CSF och bästa stödjande vård, eller endast bästa stödjande vård. Patienter som randomiserats till läkemedelsbehandlingsarmar kommer att få EPO subkutant var fjortonde dag ± G-CSF minst en gång i veckan, tillsammans med transfusioner av röda blodkroppar och annan stödjande vård vid behov. Patienter som endast randomiserats till "bästa stödjande vård" kommer att få transfusioner av röda blodkroppar och stödjande vård vid behov. Studiebesök och utvalda studieundersökningar kommer att ske var 4:e vecka under de första 24 veckorna, därefter vid 36 och 52 veckor.

Livskvalitetsmått (FACT-An och EQ-5D) kommer att användas för alla delar av studien.

Analys och rapportering:

Data kommer att analyseras och rapporteras för alla endpoints efter att den sista patienten har slutfört den 52 veckor långa uppföljningen.

Dataövervakningskommitté:

En oberoende dataövervakningskommitté (DMC) kommer att säkerställa säkerheten för patienter som är inskrivna i försöket. Denna grupp kommer att vara MRC Leukemia LDMEC (ordförande: Prof. Gordon Murray). DMC kommer att träffas i början av rekryteringen och kommer att formulera sina riktlinjer för säkerhets- och effektövervakning. DMC kommer att tillhandahålla en rapport om sina möten till TSC. DMC kommer att träffas minst en gång per år och oftare vid behov.

Central Morphology Review:

Benmärgsbiopsier/aspirater för alla patienter kommer att skickas för central morfologisk granskning för att fastställa lämplighet för studien. Alla screeningaspirater och biopsier kommer att granskas centralt för att bekräfta diagnosen MDS och kategoriseringen av WHO/FAB-subtypen. Benmärg vid studier och slutet av studien kommer också att granskas. Dessutom kommer centraliserad testning av specialistutredningar att utföras.

STUDIENS SLUTPUNKTER:

Primär slutpunkt:

• Livskvalitet vid 24 veckor (FACT-An & EQ-5D - det senare för användning i hälsoekonomiska analyser)

Sekundära slutpunkter:

• Livskvalitet vid 12, 36 och 52 veckor (FACT-An & EQ-5D)
• Totalt erytroidsvar (stor och mindre) vid 24 veckor (huvudanalyspunkt) och även vid 12 och 52 veckor, enligt definitionen av den internationella arbetsgruppens (IWG) kriterier
• Incidens av sjukdomsprogression (dvs till RAEB eller AML)
• Total överlevnad
• Ekonomiska kostnader för att hantera anemi i varje arm av studien.

STUDIETID:

Patienterna kommer att övervakas för alla studieändpunkter upp till 52 veckor. Patienter som svarar på EPO ± G-CSF kommer att fortsätta att behandlas i 52 veckor. Efter 52 veckor kommer patienter att följas upp på obestämd tid för att bedöma responsens varaktighet, incidens av sjukdomsprogression och total överlevnad (genom Office of National Statistics).

TOTALT PROVSTORLEK:

Trehundrasextio (360) patienter, etthundratjugo (120) i varje arm.

DOSERINGSREGIM:

Behandlingsschemat använder konceptet "frontloading" för att ge patienter de högsta doserna av EPO i början av behandlingen för att inducera ett svar så snabbt som möjligt. Darbepoetin alfas långtidsverkande karaktär undviker överdriven frekvens av injektioner, men tillåter tillförsel av höga doser av EPO. Vid vecka 24, om inget svar uppnås, anses studiebehandlingen ha misslyckats och avbryts och patienterna kommer endast att få "bästa stödjande vård".

Darbepoetin (120 patienter):

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. en gång varannan vecka.

  1. Om ett snabbt svar erhålls (Hb-ökning > eller = 2 g/dl under en 4-veckorsperiod), titrera ned dosfrekvensen av EPO.
  2. Vid större respons, titrera EPO till lägsta dosfrekvens som upprätthåller svaret.

• Vid 24 veckor:

  1. Om inget svar, stoppa EPO och ge endast stödjande behandling.
  2. Vid mindre svar, fortsätt EPO 500 mcg en gång varannan vecka s.c.
  3. Vid större respons, titrera EPO till lägsta dosfrekvens som upprätthåller svaret.

Darbepoetine med Filgrastim (120 patienter):

• G-CSF (Neupogen®) 300 mcg s.c. två gånger i veckan med 3-4 dagars mellanrum.

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. en gång varannan vecka.

  1. Om ett snabbt svar erhålls (Hb-ökning > eller = 2 g/dl under en 4-veckorsperiod), titrera ned dosfrekvensen av EPO.
  2. Vid större respons, titrera EPO och G-CSF till lägsta dosfrekvens som upprätthåller svaret.

• Vid 24 veckor:

  1. Om inget svar, stoppa EPO och G-CSF och ge endast stödjande behandling.
  2. Vid mindre svar, fortsätt EPO 500 mcg varannan vecka s.c. och G-CSF 300 mcg s.c. två gånger i veckan med 3-4 dagars mellanrum.
  3. Vid större respons, titrera EPO och G-CSF till lägsta dosfrekvens som upprätthåller svaret.

Bästa stödjande vården (120 patienter):

Patienter som randomiserats till ingen tillväxtfaktorbehandling kommer att få bästa stödjande vård, definierad som:

• Transfusionsstöd för röda blodkroppar för att uppnå ett förutsagt hemoglobin efter transfusion på 11,0 till 12,0 g/dl i en mängd och frekvens så att dalhemoglobinet aldrig är < 8,0 g/dl ELLER

  • så att patienten aldrig är överdrivet symtomatisk, enligt lokala riktlinjer/policyer för transfusion.

STUDIER LAKEMEDELSMATERIAL:

Darbepoetin (Aranesp®) förfyllda sprutor 500 mcg och filgrastim (Neupogen®) förfyllda sprutor 300 mcg kommer att tillhandahållas av Amgen (UK) och tillhandahållas gratis.

SÄKERHETSBEDÖMNINGAR:

• Vitala tecken
• Fysisk undersökning
• Kliniska laboratoriebedömningar
• Samtidig medicinering
• Biverkningar

EFFEKTIVITETSBEDÖMNINGAR:

• Livskvalitetsbedömningar
• Antal och frekvens av transfusioner av röda blodkroppar
• Kliniska laboratoriebedömningar
• Benmärgsaspirationsbedömningar