Erytropoietin (EPO) og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) for lavrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS)

STUDIEMÅL:

Primære mål:

• For å sammenligne livskvaliteten til MDS-pasienter med lav risiko randomisert til å motta langvarig behandling med EPO alene, EPO med G-CSF eller beste støttende behandling alene.

Sekundære mål:

• For å sammenligne hemoglobinresponsen og transfusjonsbehovet til pasienter i hver av disse armene.
• For å sammenligne de økonomiske kostnadene ved å behandle pasienter i hver arm, for å utlede en kostnad:nytte-analyse.
• Å vurdere nytten av prognostisk faktor og prediktiv faktorvurdering, spesielt mot den prediktive modellen foreslått av Hellstrom-Lindberg.

STUDERE DESIGN:

Denne studien er en multisenter, randomisert, trippelarm, åpen studie av EPO alene (med best støttende behandling), EPO pluss G-CSF (med best støttende behandling) og beste støttende behandling kun hos pasienter med lavrisiko myelodysplastikk syndrom med symptomatisk anemi og/eller avhengighet av transfusjon av røde blodlegemer. Screeningsprosedyrer vil finne sted innen 42 dager etter randomisering.

Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til EPO og beste støttende behandling, EPO med G-CSF og beste støttende behandling, eller kun beste støttende behandling. Pasienter som er randomisert til medikamentterapiarmer vil motta EPO subkutant hver fjortende dag ± G-CSF minst ukentlig, sammen med transfusjoner av røde blodlegemer og annen støttebehandling om nødvendig. Pasienter som er randomisert til "beste støttende behandling" vil kun motta røde blodlegemer og støttende behandling etter behov. Studiebesøk og utvalgte studieundersøkelser vil finne sted hver 4. uke de første 24 ukene, deretter ved 36 og 52 uker.

Mål for livskvalitet (FACT-An og EQ-5D) vil bli brukt for alle deler av studien.

Analyse og rapportering:

Data vil bli analysert og rapportert for alle endepunkter etter at den siste pasienten har fullført 52 ukers oppfølging.

Dataovervåkingskomité:

En uavhengig dataovervåkingskomité (DMC) vil sikre sikkerheten til pasienter som er registrert i studien. Denne gruppen vil være MRC Leukemia LDMEC (leder: Prof. Gordon Murray). DMC vil møtes ved starten av rekrutteringen og vil formulere sine retningslinjer for sikkerhets- og effektovervåking. DMC vil gi en rapport om sine møter til TSC. DMC vil møtes minst årlig og oftere om nødvendig.

Gjennomgang av sentral morfologi:

Benmargsbiopsier/aspirater for alle pasienter vil bli sendt til sentral morfologisk gjennomgang for å fastslå kvalifisering for studien. Alle screeningsaspirater og biopsier vil bli gjennomgått sentralt for å bekrefte diagnosen MDS og kategoriseringen av WHO/FAB-subtypen. Benmarg ved studie og slutten av studien vil også bli gjennomgått. I tillegg vil det bli utført sentralisert testing av spesialistundersøkelser.

STUDIENS ENDEPUNKTER:

Primært endepunkt:

• Livskvalitet ved 24 uker (FACT-An & EQ-5D - sistnevnte for bruk i helseøkonomiske analyser)

Sekundære endepunkter:

• Livskvalitet ved 12, 36 og 52 uker (FACT-An & EQ-5D)
• Samlet erytroidrespons (større og mindre) ved 24 uker (hovedanalysepunkt) og også ved 12 og 52 uker, som definert av International Working Group (IWG) kriterier
• Forekomst av sykdomsprogresjon (dvs. til RAEB eller AML)
• Total overlevelse
• Økonomiske kostnader ved å håndtere anemi i hver arm av studien.

STUDIEVARIGHET:

Pasienter vil bli overvåket for alle studieendepunkter i opptil 52 uker. Pasienter som responderer på EPO ± G-CSF vil forbli på behandling i 52 uker. Utover 52 uker vil pasienter følges opp på ubestemt tid for å vurdere varighet av respons, forekomst av sykdomsprogresjon og total overlevelse (gjennom Office of National Statistics).

TOTAL PRØVESTØRRELSE:

Tre hundre og seksti (360) pasienter, ett hundre og tjue (120) i hver arm.

DOSERINGSREGIM:

Behandlingsplanen bruker konseptet "frontloading" for å gi pasientene de høyeste dosene av EPO ved starten av behandlingen for å indusere en respons så raskt som mulig. Den langtidsvirkende naturen til darbepoetin alfa unngår overdreven hyppighet av injeksjoner, men tillater levering av høye doser EPO. Ved uke 24, hvis ingen respons oppnås, anses studiebehandlingen som mislykket og stoppes og pasientene vil kun motta "beste støttende behandling".

Darbepoetin (120 pasienter):

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. en gang hver 2. uke.

  1. Hvis en rask respons oppnås (Hb-økning > eller = 2 g/dl i en hvilken som helst 4-ukers periode), titrere ned dosefrekvensen av EPO.
  2. Ved større respons, titrer EPO til laveste dosefrekvens som opprettholder responsen.

• Ved 24 uker:

  1. Hvis ingen respons, stopp EPO og gi kun støttende behandling.
  2. Ved mindre respons, fortsett EPO 500 mcg en gang annenhver uke s.c.
  3. Ved større respons, titrer EPO til laveste dosefrekvens som opprettholder responsen.

Darbepoetine med Filgrastim (120 pasienter):

• G-CSF (Neupogen®) 300 mcg s.c. to ganger i uken, med 3-4 dagers mellomrom.

• EPO (Aranesp®) 500 mcg s.c. en gang hver 2. uke.

  1. Hvis en rask respons oppnås (Hb-økning > eller = 2 g/dl i en hvilken som helst 4-ukers periode), titrere ned dosefrekvensen av EPO.
  2. Ved større respons, titrer EPO og G-CSF til laveste dosefrekvens som opprettholder responsen.

• Ved 24 uker:

  1. Hvis ingen respons, stopp EPO og G-CSF og gi kun støttende behandling.
  2. Ved mindre respons, fortsett EPO 500 mcg annenhver uke s.c. og G-CSF 300 mcg s.c. to ganger i uken, med 3-4 dagers mellomrom.
  3. Ved større respons, titrer EPO og G-CSF til laveste dosefrekvens som opprettholder responsen.

Beste støttende behandling (120 pasienter):

Pasienter som er randomisert til ingen vekstfaktorbehandling vil motta best støttende behandling, definert som:

• Transfusjonsstøtte for røde blodlegemer for å oppnå et antatt hemoglobin etter transfusjon på 11,0 til 12,0 g/dl med en mengde og frekvens slik at bunnhemoglobinet aldri er < 8,0 g/dl ELLER

  • slik at pasienten aldri er overdrevent symptomatisk, i henhold til lokale retningslinjer/retningslinjer for transfusjon.

STUDIER NARMASKINER:

Darbepoetin (Aranesp®) ferdigfylte sprøyter 500 mcg og filgrastim (Neupogen®) ferdigfylte sprøyter 300 mcg vil bli levert av Amgen (UK) og leveres gratis.

SIKKERHETSVURDERINGER:

• Livstegn
• Fysisk undersøkelse
• Kliniske laboratorievurderinger
• Samtidig medisinering
• Uønskede hendelser

EFFEKTEVURDERINGER:

• Livskvalitetsvurderinger
• Antall og frekvens av transfusjoner av røde blodlegemer
• Kliniske laboratorievurderinger
• Benmargsaspirasjonsvurderinger