Europese farmacogenetica van antistollingstherapie - Phenprocoumon (EU-PACT)

Grondgedachte:

Het smalle therapeutische bereik en de grote interpatiëntvariabiliteit in dosisbehoefte maken de antistollingsrespons op coumarinederivaten onvoorspelbaar. Als gevolg hiervan moeten patiënten regelmatig worden gecontroleerd om bijwerkingen te voorkomen en de therapeutische werkzaamheid te behouden. Polymorfismen in cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) en vitamine K-epoxidereductasecomplex 1 (VKORC1) zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 40% van de interindividuele variabiliteit in dosisvereisten. Tot op heden zijn er verschillende farmacogenetische geleide doseringsalgoritmen voor coumarinederivaten, voornamelijk voor warfarine, ontwikkeld. Het potentiële voordeel van deze doseringsalgoritmen in termen van hun veiligheid en klinische bruikbaarheid is echter niet voldoende onderzocht in gerandomiseerde settings.

Objectief:

Om te bepalen of een doseringsalgoritme dat genetische informatie bevat, de tijd binnen het therapeutische INR-bereik verlengt tijdens antistollingstherapie met zowel warfarine, acenocoumarol als fenprocoumon in vergelijking met een doseringsregime dat deze informatie niet bevat. Secundaire uitkomsten van de studie zijn kosteneffectiviteit, aantal trombo-embolische voorvallen en bloedingen, tijd om een ​​stabiele dosis te bereiken en aantal supratherapeutische INR-pieken.

Studie opzet:

Dit is een tweearmige, enkelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie. In één arm (interventie) zullen patiënten die antistollingstherapie beginnen met warfarine, acenocoumarol of fenprocoumon gedoseerd worden volgens een geneesmiddelspecifiek, genotype-geleid doseringsalgoritme, dat is gebaseerd op genetische informatie, klinische gegevens en (in de monitoringfase) eerdere INR . Voor de andere arm (controlegroep) zullen patiënten worden gedoseerd volgens een niet-genotypegestuurd doseringsregime dat geen genetische informatie bevat. De follow-up periode per patiënt is 3 maanden.

Studiepopulatie:

Nieuw gediagnosticeerde patiënten van beide geslachten en ten minste 18 jaar oud die een antistollingsbehandeling nodig hebben met ofwel acenocoumarol, fenprocoumon of warfarine binnen het INR-bereik met lage intensiteit zullen in het onderzoek worden opgenomen. Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: De % tijd binnen het therapeutische INR-bereik in de eerste 3 maanden van antistollingstherapie. Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgebondenheid: Bij aanvang van het onderzoek worden bij elke deelnemer zes extra bloedmonsters genomen. Patiënten moeten ook 8 geplande bezoeken bijwonen binnen de onderzoeksperiode van 3 maanden en worden gevraagd vragenlijsten in te vullen. Het genotype-gestuurde doseringsalgoritme zal naar verwachting de nauwkeurigheid van de cumarinedosering verbeteren en daarmee de veiligheid en werkzaamheid van antistollingstherapie verbeteren.