Open-label dosisescalatie Fase I-onderzoek om de veiligheid en farmacokinetiek van T121E01F en T121E02F bij gezonde postmenopauzale vrouwen te onderzoeken

Inclusiecriteria:

• Gezonde, postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 35 tot en met 70 jaar. Postmenopauzale vrouwen (op basis van medische geschiedenis) gedefinieerd als 12 ononderbroken maanden van spontane amenorroe of bilaterale ovariëctomie. Vrouwen van 60 jaar en ouder worden als postmenopauzaal beschouwd. Vrouwen van 35-59 jaar moeten een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) resultaat hebben dat consistent is met de postmenopauzale toestand.
• Body Mass Index (BMI) van 17,5 tot 32 kg/m2; en een totaal lichaamsgewicht >50 kg (110 lbs)
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• • Bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen.
• Geschiedenis van een ernstige allergische reactie of bekende allergie voor ZA.
• Bewijs of voorgeschiedenis van een gastro-intestinale aandoening, zoals het prikkelbare darm syndroom, de ziekte van Crohn, chronische gastritis, maagzweren, H. pylori-infectie of andere gastro-intestinale aandoeningen die mogelijk de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden.
• Geschiedenis van maagchirurgie, inclusief de Roux-en-Y maagbypassoperatie of een antrectomie met vagotomie of gastrectomie.

• Bewijs of voorgeschiedenis van een klinisch significante cardiovasculaire (CV) ziekte of aandoening, waaronder:

  • Elke voorgeschiedenis van een ernstig CV event (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval);
  • Elke voorgeschiedenis van een significante hartritmestoornis, geïmplanteerde kunstmatige pacemaker;
  • Bloeddruk hoger dan 150/90 en hartslag hoger dan 100 bij screening;
  • Klinisch significante afwijkingen op ECG met 12 afleidingen, waaronder QTc >450 msec (hartslag gecorrigeerd met de Fridericia-formule) bij screening.
• Geschiedenis van een auto-immuunziekte (bijv. Systemische lupus erythematosus [SLE], sclerodermie, psoriasis, vitiligo, primaire biliaire cirrose, enz.).
• Actieve/aanhoudende endocriene stoornissen (bijv. diabetes type 1, bijnierinsufficiëntie, hypoparathyreoïdie, enz.) behalve goed gecontroleerde schildklieraandoeningen en diabetes type II met HgbA1C <8 zijn toegestaan.
• Mucolipidose type IV.
• Elke klinisch significante hematologische aandoening (bijvoorbeeld pernicieuze anemie).
• Bewijs of voorgeschiedenis van enige andere ernstige acute of chronische medische (inclusief nier-, long-, lever-, neurologische, psychiatrische, enz.) ziekte of aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan een studie of toediening van onderzoeksproducten, of die kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Geschiedenis of bewijs van de botziekte van Paget (osteïtis deformans) of gerelateerde aandoening.
• Een positieve urinedrugscreening.
• Een positieve zwangerschapstest.
• Geschiedenis van moeite met het doorslikken van grote pillen/tabletten.
• Actieve tand- of mondziekte die het risico op bisfosfonaatgebruik zou verhogen en/of tandheelkundige zorg vereist.

• Verboden middelengebruik, waaronder:

  • Elke gedocumenteerde geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 10 jaar;
  • Chronische consumptie in de afgelopen 12 maanden van meer dan 2 standaardeenheden alcohol per dag (een standaardeenheid is gelijk aan 12 ounce bier, 1 ½ ounce 80-proof alcohol of 6 ounce wijn);
  • Betrokkene meldde tabaks- of nicotinegebruik binnen 30 dagen na opname.

• Verboden medicijngebruik, waaronder:

  • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte, welke langer is) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie, welke langer is;
  • Gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen en dieet- en/of vitaminesupplementen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Het gebruik van paracetamol is acceptabel voor de behandeling van acute (bijvoorbeeld pijn) aandoeningen, zolang de dagelijkse dosis <2000 mg is en de duur niet langer is dan 3 opeenvolgende dagen. De behoefte aan andere nieuwe geneesmiddelen op recept of zonder recept of supplementen tijdens het onderzoek moet worden besproken met de medische monitor;
  • Recept- of kruidensupplementen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie;
  • Geschiedenis van chronisch gebruik van protonpompremmers (PPI's) Protonpompremmers, H2-blokkers, hormoonsubstitutietherapie, aminoglycosiden, lisdiuretica en nefrotoxische geneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie;
  • Bisfosfonaatgebruik binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie;
  • Gebruik van een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) binnen 7 dagen voor en 7 dagen na toediening van onderzoeksmedicatie;
  • Gebruik van zuurreducerende medicatie - inclusief eventuele antacida-componenten, zowel zonder recept als op recept, binnen 7 dagen voorafgaand aan en 1 dag na toediening van studiemedicatie;
  • Gebruik van lisdiuretica.
• Een positieve serologie voor Hepatitis B, Hepatitis C, HIV of H. pylori. Een onbepaald H. pylori-resultaat moet worden bevestigd met een H. Pylori-ademtest. Een positief resultaat is uitsluiting.
• Elke invasieve tandheelkundige of orale procedure die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie is voltooid of die tijdens de studie of binnen 30 dagen na voltooiing van de studie wordt verwacht.

• Klinisch significante abnormale laboratoriumtestwaarden, zoals bepaald door de onderzoeker, of een van de volgende:

  • alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) of creatinine 1,5 keer boven de bovengrens van normaal (ULN);
  • bloedplaatjes onder de ondergrens van normaal;
  • hemoglobine 10% onder het lagere niveau van normaal;
  • alle waarden buiten het normale bereik voor serumnatrium, serumcalcium, serumkalium of serummagnesium;
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/minuut zoals berekend met de gemodificeerde Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule.