Behandeling van artrose met de stromale vasculaire fractie van buikvetweefsel - een pilootstudie

Achtergrond Artrose (OA) van de knie is een destructieve gewrichtsaandoening die degeneratie van kraakbeen, schade aan het onderliggende bot en morfologische veranderingen in het gewricht veroorzaakt1. Het is een groot probleem voor de volksgezondheid vanwege de toegenomen levensverwachting van de vergrijzende bevolking2,3. Er bestaat momenteel geen goedgekeurde medische behandeling die de morfologische veranderingen ongedaan maakt. Conventionele behandeling omvat fysiotherapie, pijnstillers, beugels en bij eindstadium artrose chirurgische knievervanging4.

Behandeling van artrose met Paqe 3 Versie 2 de stromale vasculaire fractie van vetweefsel 02-11-2015 In de afgelopen tien jaar zijn onderzoekers begonnen met het verkennen van het regeneratieve potentieel van mesenchymale stamcellen (MSC) in OA5. MSC's zijn multipotente voorlopercellen die aanleiding kunnen geven tot osteocyten, adipocyten, chondrocyten, myoblasten en tenocyten6. MSC's werden voor het eerst gebruikt om chondrale defecten te behandelen in 19987 en om artrose te behandelen in 20028. Sindsdien zijn er een aantal casusrapporten en prospectieve series gepubliceerd die een significant korte- en langetermijneffect op pijn en kraakbeendikte laten zien5. Onlangs werd een prospectieve casusreeks van 1128 patiënten waarbij 1856 gewrichten betrokken waren, behandeld met de stromale vasculaire fractie van abdominaal vetweefsel (SVF), een rijke bron van mesenchymale stamcellen. 86% van de behandelde patiënten vertoonde een verbetering van ten minste 50% in de gemodificeerde Knee/Hip Osteoarthritis Outcome Score (KOOS/HOOS) na 3 maanden en 129. Slechts 0,9% van de patiënten reageerde niet en vertoonde geen verbetering na de behandeling. Er werden geen ernstige bijwerkingen zoals infectie of tumorvorming waargenomen9, hetgeen in overeenstemming is met eerdere studies10. Niet-gemanipuleerde of minimaal gemanipuleerde celtherapieën zijn gebruikt bij een breed scala aan medische aandoeningen, waaronder: beroerte, hartinfarct, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en borstvergroting. Er zijn meer dan 17.000 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over de behandeling van meer dan 320.000 patiënten11. Er zijn geen ernstige veiligheidskwesties aan de orde gesteld12.

Mesenchymale stamcellen kunnen worden verkregen uit beenmerg of vetweefsel5. Het meeste onderzoek is uitgevoerd op uit beenmerg afgeleide stamcellen, maar de afgelopen jaren is een reeks onderzoeken gepubliceerd die het veelbelovende effect van van vetweefsel afgeleide mesenchymale stamcellen (AMSC's) aantonen. Door gebruik te maken van AMSC kan een grote hoeveelheid cellen worden geoogst uit een klein volume weefsel, waardoor het kostbare en tijdrovende proces van het uitbreiden van de cellen in kweek wordt vermeden5,9. Er is aangetoond dat buikvetweefsel een 1000 keer hogere concentratie AMSC heeft dan ander onderzocht vetweefsel9. Dit opent de mogelijkheid van een one-step-procedure waarbij cellen worden geoogst en geïnjecteerd tijdens één bezoek aan de polikliniek. De optimale dosis AMSC is niet bekend, maar het effect lijkt dosisafhankelijk te zijn, waarbij doses van rond de 1,0 x 108 AMSC's per injectie wenselijk zijn5,9. De stromale vasculaire fractie van abdominaal vetweefsel is een rijke bron van van vet afgeleide mesenchymale stamcellen.

In 2014 is het Lipogems-systeem gelanceerd als een commercieel kant-en-klaar product: http://lipogems.eu/. Het Lipogems-systeem is een enzymvrije technologie die is ontwikkeld om lipoaspiraten in een gesloten systeem te verwerken, wat resulteert in een niet-geëxpandeerd vetweefselproduct dat SVF13 bevat. Voordat dit product op grotere schaal wordt gebruikt, is een gecontroleerd onderzoek naar de haalbaarheid en veiligheid nodig.

Onderzoeksdoel Het onderzoeken van de haalbaarheid en veiligheidskwesties op korte termijn van de behandeling van knieartrose met intra-articulaire injectie met de stromale vasculaire fractie van adipeus weefsel (SVF) geoogst en geprepareerd met behulp van het Lipogems-systeem.

Hiermee willen we de weg vrijmaken voor een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van hoge kwaliteit waarin de effectiviteit van de behandeling van knieartrose met SVF wordt onderzocht, waarbij wordt gekeken naar door de patiënt gerapporteerd resultaat, functie, homeostase van het gewricht en kraakbeenregeneratie.

6 Behandeling Patiënten die deelnemen aan het onderzoek worden behandeld volgens de Deense Nationale Klinische Richtlijnen voor mensen met artrose16. Ze krijgen drie maanden fysiotherapie, worden begeleid in de optimale farmaceutische behandeling met pijnstillers en mensen met een BMI boven de 28 krijgen een consult aangeboden bij een diëtist.

6.1 Beschrijving van de actieve behandeling De actieve behandeling is een intra-articulaire injectie met de stromale vasculaire fractie (SVF) gewonnen uit het eigen abdominale onderhuidse vetweefsel van de patiënt. SVF wordt geoogst met behulp van het Lipogems-systeem.

6.1.1 Oogst van SVF Oogst van SVF gebeurt onder steriele omstandigheden in de polikliniek. De patiënt ligt in rugligging op een onderzoeksbank. Het gebied waaruit het weefsel zal worden geoogst, wordt op de huid gemarkeerd met een chirurgische marker. Het gebied is app. 8 cm (cranio-caudaal) x 20 cm (lateraal) en bevindt zich net onder de navel. Het hele gebied wordt lokaal verdoofd met een suspensie van Carbocain 1%, 200 ml isotone zoutoplossing, adrenaline en 10 mmol bicarbonaat. Chirurgische reiniging wordt twee keer uitgevoerd en er wordt een steriele drapering aangebracht. Via een steekincisie wordt de oogstnaald in het onderhuidse vet gebracht en wordt er zuigkracht uitgeoefend. Er wordt 20 ml tot 40 ml onderhuids vetweefsel geoogst. Aan het einde van de procedure wordt de huid gesloten met een pleister.

6.1.2 Bereiding van SVF voor implantatie De injectiespuiten met subcutaan aspiraat worden voorbereid met behulp van het Lipogems-systeem. Het Lipogems-systeem is een enzymvrije technologie die is ontwikkeld om variabele hoeveelheden lipoaspiraten in een gesloten systeem te verwerken, wat resulteert in een niet-geëxpandeerd vetweefselproduct dat SVF bevat. De technologie werkt door middel van een milde mechanische verkleining van de weefselcluster. Waardoor het gebruik van enig enzym en aanvullende verwerking (d.w.z. centrifugatie en subfractioneel oogsten) wordt vermeden.13 6.1.3 Implantatie van SVF Implantatie van de SVF gebeurt onder steriele omstandigheden op de polikliniek. De patiënt ligt in rugligging op een onderzoeksbank met de aangedane knie gestrekt. De superieure pool van de patella wordt gepalpeerd en de femurcondylus wordt gemarkeerd met een chirurgische marker. De suprapattelaire uitsparing wordt gelokaliseerd door middel van echografie, lokale anesthesie wordt toegepast op de injectieplaats en chirurgische reiniging wordt tweemaal uitgevoerd. Injectie van de SVF in de suprapattelaire uitsparing wordt gedaan met behulp van een 21 gauge injectiespuit onder directe visualisatie door echografie. Aan het einde van de procedure wordt de huid gesloten met een pleister.

6.1.4 Controle van de dosis geïnjecteerd SVF De controle van de dosis AMSC in het geïnjecteerde SVF wordt uitgevoerd na injectie. Als gevolg van de logistiek gunstige opzet waarbij oogst en implantatie in één stap worden uitgevoerd, is het niet mogelijk om de AMSC vóór injectie te tellen. In plaats daarvan wordt één ml van de oplossing opgestuurd voor celgetal op de pathologische afdeling.