Regulatie van stamspermatogonia in de rijpe testis

Een essentiële vereiste voor het in stand houden van de mannelijke vruchtbaarheid is het in stand houden van een voldoende aantal stengelspermatogonia, de basis van de spermatogenese. Om dit te bereiken, wanneer de stamcellen zich delen, moet een deel van de nakomelingen spermatogonia van de stam blijven, terwijl andere nakomelingen differentiëren. Het is duidelijk dat de juiste balans tussen zelfvernieuwende replicatie en differentiatie van stamspermatogonia cruciaal is voor de mannelijke vruchtbaarheid, en er is indirect bewijs dat GDNF een belangrijke rol speelt bij het handhaven van deze balans in de normaal volwassen testis. Er is echter bijna niets bekend over de in vivo regulatie van dit evenwicht in het volgroeide orgaan, over de specifieke functie van GDNF in de volwassen testis, of over de vraag of fysiologische veranderingen in GDNF-expressie de replicatie of differentiatie van de stamcellen significant beïnvloeden. Om deze kritieke problemen aan te pakken, een uniek muismodel waarmee GDNF-signalering naar de stam spermatogonia specifiek en reversibel in vivo kan worden geremd door een ATP-antagonist. Met dit model is het eerste directe bewijs dat GDNF nodig is voor het in stand houden van de spermatogoniale pool van de stengel in een normale volwassen testis. Bovendien hebben de onderzoekers aangetoond dat wanneer de remming van GDNF-signalering wordt omgekeerd, de stamcellen de stamcelpool weer beginnen op te bouwen. Belangrijk is dat onze gegevens aantonen dat sommige stamspermatogonia verloren gaan wanneer de GDNF-signalering gedurende slechts 2 dagen wordt geremd, terwijl andere stamcellen tot 11 dagen overleven. Dit suggereert dat factoren die intrinsiek of extrinsiek zijn aan de stamcellen de respons op GDNF moduleren. Met behulp van dit nieuwe muismodel zullen de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het verlies van proliferatie en regeneratie van stamspermatogonia worden onderzocht, samen met GDNF-signalering en -remming. Aan het einde van dit alles zullen deze onderzoeken worden gedaan op afvalweefsel dat is verkregen van normale mannen en mannen met onvruchtbaarheid die anders een teelbaloperatie ondergaan voor therapeutische doeleinden.