Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Mexiletine bij sporadische amyotrofische laterale sclerose (Mexiletine-2)

17 november 2019 bijgewerkt door: Michael D Weiss, University of Washington

Effect van mexiletine op corticale hyperexcitabiliteit bij sporadische amyotrofische laterale sclerose (SALS)

Het doel van dit onderzoek is na te gaan of het medicijn mexiletine effectief zal zijn in het verlagen van de elektrische activiteit van motorneuronen in de hersenen en zenuwen in de armen van mensen met ALS. De onderzoekers zullen ook bepalen of er tekenen zijn dat het medicijn de progressie van ALS kan vertragen en spierkrampen en spiertrekkingen kan verminderen. Dit zal worden bepaald door middel van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en threshold tracking zenuwgeleidingsstudies (TTNCS). In deze proef nemen de deelnemers 300 mg mexiletine per dag, 600 mg mexiletine per dag of placebo (niet-actief onderzoeksgeneesmiddel).

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk motorneuronen aantast, waarvoor een behandeling die bedoeld is om de progressie te vertragen of te stoppen, ontbreekt. Mexiletine is een gebruiksafhankelijke natriumkanaalblokker die al tientallen jaren door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van hartritmestoornissen en meer recentelijk voor de behandeling van neuropathische pijn bij diabetische polyneuropathie. Van mexiletine is aangetoond dat het ook neuronen beschermt na ruggenmergletsel, hoofdletsel en cerebrale ischemie, grotendeels door excitotoxiciteit te blokkeren. Op basis van eerdere studies lijkt mexiletine het centrale zenuwstelsel binnen te dringen in concentraties die voldoende zijn om significante bescherming te bieden. Recente niet-gepubliceerde studies in het laboratorium van Dr. Robert Brown aan de Universiteit van Massachusetts hebben ook aangetoond dat inname van mexiletine bij muizen die genetisch gemanipuleerd zijn om hoge niveaus van mutant cytosolisch koper-zink superoxide dismutase-1 (SOD1) transgen tot expressie te brengen, de overleving bij deze dieren verlengt. Aangezien mexiletine al door de FDA is goedgekeurd als antiaritmicum, is er veel bekend over de farmacologie en veiligheid van dit geneesmiddel bij niet-ALS-patiënten. We verwachten dat door proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van hartaandoeningen en met de bekende neuroprotectieve eigenschappen van dit medicijn uit te sluiten, mexiletine een goede keuze is voor verder onderzoek in een klinische studie naar ALS.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

20

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Verenigde Staten, 85013
        • Barrow Neurological Institute
    • California
      • Orange, California, Verenigde Staten, 92868
        • University of California, Irvine
    • Georgia
      • Augusta, Georgia, Verenigde Staten, 30912
        • Augusta University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
        • University of Michigan
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • Columbia Universtiy Medical Center
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Verenigde Staten, 17033
        • Pennsylvania State Hershey Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
        • University of Pittsburgh
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
        • University of Washington

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Sporadische ALS gediagnosticeerd als mogelijke, door laboratorium ondersteunde waarschijnlijke, waarschijnlijke of definitieve ALS zoals gedefinieerd door herziene El Escorial-criteria.
  2. Leeftijd 18 jaar of ouder.
  3. Symptoom begin van zwakte of spasticiteit als gevolg van ALS ≤ 60 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
  4. Trage vitale capaciteit (SVC) meet ≥50% van voorspeld voor geslacht, lengte en leeftijd bij het screeningsbezoek.
  5. Volgens het oordeel van de Site Investigator moet hij gedurende de hele studie capsules kunnen doorslikken.
  6. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en procesprocedures te volgen.
  7. Voor TMS: een motorische rustdrempel gedefinieerd als 50% van de pulsen die een motor evoked potential (MEP) opwekken met een amplitude ≥ 50 µV.
  8. Voor TTNCS: mediaan Compound Muscle Action Potential (CMAP) ≥ 1,5 mV.
  9. Proefpersonen mogen gedurende ten minste 30 dagen geen riluzol hebben ingenomen of gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek een stabiele dosis riluzol hebben ingenomen en de stabiele dosis gedurende het onderzoek voortzetten (riluzol-naïeve proefpersonen zijn toegestaan ​​in de studie).
  10. Proefpersonen mogen gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening geen medicatie voor spierkramp hebben ingenomen, zoals cyclobenzaprine, baclofen, carisoprodol of methocarbamol, of gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hebben ingenomen.
  11. Geografische toegankelijkheid van de site.
  12. Vrouwen mogen tijdens de duur van het onderzoek niet zwanger worden en moeten bereid zijn twee anticonceptietherapieën te gebruiken en gedurende het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
  13. Het gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de neurofysiologische maatregelen in het onderzoek beïnvloeden, moet worden gepland, niet zoals nodig (pro re nata, PRN). Een proefpersoon moet gedurende 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek een vaste dosis hebben gekregen en er mag geen reden zijn om aan te nemen dat een latere wijziging in de loop van het onderzoek nodig zou zijn. Deze medicijnen omvatten: benzodiazepinen, spierverslappers, tricyclische antidepressiva, selectieve serotonineheropnameremmers, niet-selectieve serotonineheropnameremmers, hypnotica (waaronder antihistaminica) en anticholinergica.

Uitsluitingscriteria:

  1. Invasieve ventilatorafhankelijkheid, zoals tracheostomie.
  2. Creatininegehalte hoger dan 1,5 mg/dL bij screening.
  3. Serumglutamaat-oxaalazijnzuur (SGOT/AST) / serumglutamaat-pyruvaatzuur (SGPT/ALT) meer dan 3 keer de bovengrens van normaal bij screening.
  4. Geschiedenis van bekende gevoeligheid of intolerantie voor mexiletine of lidocaïne.
  5. Elke geschiedenis van middelenmisbruik in het afgelopen jaar, onstabiele psychiatrische ziekte, cognitieve stoornissen of dementie.
  6. Klinisch significante geleidingsafwijkingen op het elektrocardiogram of een bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen.
  7. Bekende geschiedenis van epilepsie.
  8. Bekende voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) of voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 24 maanden.
  9. Gebruik van mexiletine gedurende 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
  10. Blootstelling aan een ander experimenteel middel (off-label gebruik of experimenteel) inclusief hoge dosis creatine (>10 gram per dag) binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
  11. Metaal in het hoofd-halsgebied, pacemaker of hersenstimulator, cochleair implantaat, geïmplanteerd infuusapparaat of persoonlijke voorgeschiedenis van epilepsie.
  12. Gebruik van amiodaron, flecaïnide, duloxetine, tizanidine of clozapine.
  13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
  14. Plaatsing van het diafragmastimulatiesysteem (DPS)-apparaat < 60 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.
  15. Geplande implantatie van DPS-apparaat tijdens studiedeelname

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Mexiletine, 300 milligram
Mexiletine, 300 milligram oraal per dag gedurende 4 weken.
Geneesmiddel: Mexiletine
Andere namen:
  • Mexitil
Actieve vergelijker: Mexiletine, 600 milligram
Mexiletine, 600 milligram oraal per dag gedurende 4 weken.
Geneesmiddel: Mexiletine
Andere namen:
  • Mexitil
Placebo-vergelijker: Placebo
Placebo, oraal per dag gedurende 4 weken.
Geneesmiddel: Placebo

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in motordrempel in rust
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; verandering van baseline naar week 4 en van week 4 naar week 8 gerapporteerd
De motorische rustdrempel (RMT) die werd bepaald aan de hand van transcraniële magnetische stimulatiemetingen (TMS) met een enkele puls, uitgevoerd vóór de behandeling, na 4 weken behandeling en vervolgens opnieuw na een wash-out van 4 weken, werd gebruikt als de primaire farmacodynamische marker van corticale hyperexcitabiliteit. RMT is de stimulusintensiteit die nodig is om een ​​0,2 mV piek-tot-piek motor opgewekt potentieel van de m. abductor pollicis brevis te produceren en te behouden door middel van TMS. Aangenomen wordt dat een kleinere RMT een grotere neuronale prikkelbaarheid suggereert.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; verandering van baseline naar week 4 en van week 4 naar week 8 gerapporteerd

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Effect op intracorticale remming met korte intervallen
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Intracorticale remming met korte intervallen (SICI) is een maat voor neuronale exciteerbaarheid gemeten door TMS met dubbele puls met een geconditioneerde (80% van RMT) en testpulsen (120% van RMT) om een ​​stabiele MEP-amplitude van 0,2 mV te genereren, gemiddeld over interstimulus intervallen van 1-7 ms. Aangenomen wordt dat het refractaire corticale axonen weerspiegelt en daaropvolgende hersynchronisatie van cortico-corticale en corticomotoneuronale salvo's of activering van niet-GABAergische corticale remmende circuits (beginfase) en synaptische neurotransmissie via GABAA-receptoren (tweede fase). De waarde voor SICI waarvan wordt aangenomen dat deze maximaal gevoelig is voor het detecteren van veranderingen bij ALS-subjecten in vergelijking met controles, wordt afgeleid door de motor evoked potential amplitude (MEP) te meten met een interstimulusinterval van 3 ms (ISI 3 ms) en te normaliseren naar de MEP-amplitude op 120% van de motorische rustdrempel (MEP 120% RMT). Een vermindering van SICI die een grotere prikkelbaarheid weerspiegelt, zou een grotere verhouding van MEP ISI 3 ms/MEP 120% RMT genereren.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Verandering in door de motor opgewekte potentiële amplitude
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
De motor evoked potential (MEP)-amplitude is ontleend aan transcraniële magnetische stimulatie (TMS) met een enkele puls en weerspiegelt de dichtheid van corticomotoneuronale projecties op motorneuronen en wordt beïnvloed door corticale hyperexcitabiliteit in het begin van ALS, waarvan wordt aangenomen dat deze groter is dan controles van dezelfde leeftijd en axonale degeneratie later in de ziekte wanneer deze in amplitude afneemt. De MEP is het meest betrouwbaar bij het beoordelen van het behoud en de prikkelbaarheid van corticale motorneuronen wanneer genormaliseerd naar de maximale samengestelde zenuwactiepotentiaal (CMAP) -amplitude die de integriteit van perifere motorische zenuwaxons weerspiegelt. Het wordt hier ook genormaliseerd naar 120% van de RMT om een ​​verhouding van MEP af te leiden bij 120% RMT/piek CMAP.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op corticale stille periode
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
De corticale stille periode (CSP) wordt geregistreerd met single-puls TMS als een duur vanaf het begin van de MEP-respons tot hervatting van vrijwillige elektromyografieactiviteit waarbij de patiënt een vrijwillige contractie uitvoert, ingesteld op 30% van de maximale vrijwillige contractie. Een kortere CSP in vergelijking met controles zou een grotere prikkelbaarheid weerspiegelen.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op sterkteduur tijdconstante
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
De sterkteduur-tijdconstante (SDTC) wordt gebruikt bij onderzoeken naar de axonale prikkelbaarheid van zenuwen en wordt geïnterpreteerd als een maat voor de axonale prikkelbaarheid die afhankelijk is van de biofysische eigenschappen van het axonale membraan bij het knooppunt van Ranvier, met name de persistente natriumstroom. Het is afgeleid van de relatie tussen stimulusduur en -intensiteit. Een hogere SDTC zou een grotere prikkelbaarheid van motorische zenuwaxonen weerspiegelen.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op depolariserende drempelelektrotonus (90-100 ms)
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Depolariserende drempel-elektrotonus (90-100 ms) (TEd 90-100 ms) wordt gebruikt bij onderzoeken naar de axonale excitatiebaarheid van zenuwen met drempel-tracking, waarbij langdurige subthreshold-depolariserende stromen worden gegenereerd, gemeten op 90-100 ms na de stimulus. Deze maatregel gaat gepaard met een verlaging van de prikkelbaarheidsdrempel van het membraan als gevolg van het openen van kaliumkanalen op het axonale membraan. Intrinsieke veranderingen in axonale exciteerbaarheidseigenschappen, zoals gedacht dat ze voorkomen bij ALS, zouden deze meting mogelijk kunnen veranderen, vermoedelijk door TEd 90-100 ms sterker te verlagen dan normaal.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op hyperpolariserende drempelelektrotonus (90-100 ms)
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Hyperpolariserende drempel-elektrotonus (90-100 ms) (TEh 90-100 ms) wordt gebruikt bij onderzoeken naar de axonale excitabiliteit van zenuwen met drempel-tracking, waarbij langdurige subthreshold hyperpolariserende stromen worden gegenereerd, gemeten op 90-100 ms na de stimulus. Deze maatregel gaat gepaard met een verhoging van de prikkelbaarheidsdrempel van het membraan als gevolg van de sluiting van kaliumkanalen, wat een verhoogde weerstand van het internodale axonale membraan veroorzaakt. Intrinsieke veranderingen in eigenschappen van axonale prikkelbaarheid, zoals gedacht wordt dat ze voorkomen bij ALS, zouden deze maatregel mogelijk kunnen veranderen.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op superexciteerbaarheid
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Superexciteerbaarheid is een onderdeel van de analyse van de herstelcyclus die de motorische axonale prikkelbaarheid beoordeelt, waarbij gebruik wordt gemaakt van een zenuwgeleidingsonderzoek met drempels. Het is een depolariserend napotentiaal gemeten na een enkele supramaximale stimulus gevolgd door een tweede kleinere stimulus van variabele intensiteit en weerspiegelt passieve depolarisatie van het internodale axon.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op subexciteerbaarheid
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Subexciteerbaarheid is een onderdeel van de analyse van de herstelcyclus die de motorische axonale prikkelbaarheid beoordeelt, waarbij gebruik wordt gemaakt van een onderzoek naar zenuwgeleiding met drempels. Het is een laat hyperpolariserend napotentiaal gemeten na een enkele supramaximale stimulus gevolgd door een tweede kleinere stimulus van variabele intensiteit en is gerelateerd aan de zeer langzame uitschakeling van langzame kaliumkanalen.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Effect op de frequentie van spierkrampen
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; vergelijkingen van behandelingen in week 3-4 gerapporteerd
Zal worden beoordeeld met behulp van een dagelijks dagboek voor spierkrampen, wekelijks getabelleerd vanaf de basislijn.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; vergelijkingen van behandelingen in week 3-4 gerapporteerd
Effect op frequentie van fasciculaties (spiertrekkingen)
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; vergelijkingen van behandelingen in week 3-4 gerapporteerd
Zal worden beoordeeld met behulp van een dagelijks fasciculatiesdagboek, getabelleerd als een percentage van dagen van week 3-4.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; vergelijkingen van behandelingen in week 3-4 gerapporteerd

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in de functionele beoordelingsschaal van amyotrofische laterale sclerose - herzien
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
De Amyotrofische Laterale Sclerose Functionele Beoordelingsschaal - Herzien (ALSFRS-R) is een instrument voor het evalueren van de functionele status van patiënten met ALS, waaronder functies die verband houden met spraak, slikken, speekselvloed, fijne motoriek, grove motoriek en ademhaling. De score is de som van 12 items (bereik 0 tot 48) waarbij hogere scores een beter functioneren weerspiegelen.
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Verandering in langzame vitale capaciteit
Tijdsspanne: Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4
Maatstaf voor de afname van de kracht van de ademhalingsspieren
Toegankelijk tijdens screening, baseline, week 4 en week 8; wijziging van basislijn naar gerapporteerde week 4

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Washington

Medewerkers

Massachusetts General Hospital

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Michael Weiss, MD, University of Washington

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 oktober 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

30 september 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 september 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

10 mei 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 mei 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

24 mei 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

5 december 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 november 2019

Laatst geverifieerd

1 november 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MX-ALS-002

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Placebo

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Bangladesh

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren