Oefening en NO in HFrEF

Hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF), een klinisch syndroom dat zich ontwikkelt als gevolg van hartaandoeningen met meerdere etiologieën, treft nu bijna zes miljoen Amerikanen, waardoor er dringend behoefte is aan verder onderzoek naar de pathofysiologie van deze alomtegenwoordige ziekte. Een van de meest schadelijke gevolgen van de ziekte is een verhoging van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel (SNS), die zich perifeer manifesteert als chronische vasoconstrictie. Bij HFrEF-patiënten werkt perifere vasoconstrictie om de bloedstroom in de oefenspier te beperken, waardoor inspanningsintolerantie, vroegtijdige skeletspiervermoeidheid, inactiviteit en een daaropvolgende versnelling van de ziekteprogressie worden bevorderd. Gelukkig kan ziektegerelateerde sympatho-excitatie herstelbaar zijn. Een van de meest invloedrijke modulatoren van perifere SNS-expressie is de stikstofmonoxide (NO) -route. Interventies gericht op het verbeteren van de biologische beschikbaarheid van NO kunnen dus een nieuwe, onontdekte strategie bieden voor het remmen van SNS-overactiviteit in HFrEF, en vormen dus een nieuwe benadering voor het verbeteren en inspanningstolerantie.

Specific Aim 1 zal een orale antioxidant (AOx) cocktail gebruiken om te onderzoeken of verstoringen in oxidatieve stress de inspanningstolerantie bij HFrEF-patiënten gunstig kunnen beïnvloeden.

Specific Aim 2 zal de werkzaamheid onderzoeken van oraal tetrahydrobiopterine (BH4), een cofactor voor endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS), om inspanningsintolerantie bij HFrEF-patiënten te verbeteren.

Specifiek Doel 3 zal het therapeutisch potentieel onderzoeken van aerobe, knie-extensor (KE) oefentraining om de doorbloeding van de skeletspieren te verbeteren en zo de inspanningstolerantie bij HF-patiënten te verbeteren. Belangrijk is dat deze oefeningsmodaliteit een krachtige trainingsprikkel produceert zonder de significante cardiopulmonale stress die gepaard gaat met meer traditionele lichaamsoefeningen. Er wordt voorgesteld dat 12 weken KE-training onder toezicht de biologische beschikbaarheid van NO zal verhogen en de SNS-activiteit zal remmen, wat op zijn beurt de vasculaire functie en de doorbloeding van de ledematen zal verbeteren.

Specifiek doel 4 zal onderzoeken of de interventionele strategieën in doelen 1-3 de naleving van een 8 weken durend klinisch hartrevalidatieprogramma kunnen verbeteren. Er wordt verondersteld dat chronische AOx-consumptie (Doelstelling 1), BH4-consumptie (Doelstelling 2) en aërobe training (Doelstelling 3) interventies de uitputtingsgraad van Fase II poliklinische hartrevalidatie bij HFrEF-patiënten zullen verminderen in vergelijking met patiënten die niet deelnamen in een interventiefase van het onderzoek.

De onderzoekers verwachten dat het verstoren van deze "vicieuze cirkel" van vasoconstrictie in HFrEF de algehele vasculaire gezondheid zodanig kan verbeteren dat significante verbeteringen in inspanningsgerelateerde symptomen worden gerealiseerd, wat daarom de deelname aan een hartrevalidatieprogramma zou kunnen verbeteren. In deze context kunnen bevindingen uit het voorgestelde werk een belangrijke link vormen tussen vasculaire en revalidatiegeneeskunde, en zo dienen om de huidige strategieën voor de behandeling van veteranen met HFrEF te verfijnen, wat uiteindelijk leidt tot een verbeterde kwaliteit van leven in dit cohort.