Nut van EUS-elastografie om portale hypertensie te voorspellen

Meer recentelijk is het gebruik van Fibroscan voor de meting van de miltstijfheid (SSM) bijzonder aantrekkelijk geworden om te beoordelen. Eerdere studies hebben aangetoond dat levercirrose en PH enkele wijzigingen in de milt veroorzaken, zoals een toename in grootte, miltdoorbloeding, weefselhyperplasie en fibrose die een toename van de dichtheid van de milt en weefselstijfheid bepalen die kan worden gekwantificeerd door elastografie. De SSM bleek een waardevol hulpmiddel te zijn voor het beoordelen van de mate van PH, de aanwezigheid en ernst van EV's en het risico op varicesbloedingen bij patiënten met cirrose. Bovendien vertegenwoordigt miltstijfheid in vergelijking met leverstijfheid beter de dynamische veranderingen die optreden in de gevorderde stadia van cirrose en vertoont hogere diagnostische prestaties bij het detecteren van slokdarmvarices.

Elastografie kan ook worden toegepast door middel van endoscopische echografie (EUS-E). De EUS-elastografie maakte kwalitatieve en kwantitatieve evaluatie mogelijk. Kwalitatieve elastografie evalueert weefselelasticiteit door de mate van vervorming te meten met behulp van een schaal in het B-modusbeeld van 1 tot 255. Deze schaal wordt weergegeven door een kleurenkaart (rood-groen-blauw), waarbij hard weefsel wordt weergegeven in donkerblauw, weefsel met gemiddelde hardheid in groen, medium zacht weefsel in geel en zacht weefsel in rood. Er zijn twee opties voor kwantitatieve elastografie en beide zijn gebaseerd op de kwalitatieve EUS-elastografiegegevens, het tinthistogram en rekverhouding. Het kleurtoonhistogram vertegenwoordigt de algehele elasticiteit binnen een handmatig geselecteerd gebied dat het interessegebied (ROI) is. De globale hardheid wordt weergegeven door een tintschaal van 0 tot 250, waarbij 0 staat voor de hardste en 255 voor de zachtste. De rekverhouding (SR) analyseert het elastografische beeld van de doellaesie in relatie tot de omringende weefsels. Er worden twee verschillende gebieden (A en B) geselecteerd. Gebied A omvat zoveel mogelijk van de doellaesie zonder de omliggende weefsels mee te nemen. Gebied B wordt geselecteerd binnen een zacht (rood) referentiegebied buiten de doellaesie, bij voorkeur de darmwand. De rekverhouding wordt berekend als het quotiënt van B/A.

EUS is ook een techniek die nuttig is gebleken om cirrotische patiënten in veel opzichten te evalueren. Het maakt visualisatie mogelijk van een groter deel van de portale en portosystemische collaterale circulatie. Het kan worden gebruikt om slokdarm- en maagspataderen op te sporen die correleren met de aanwezigheid en ernst van leverziekte en portale hypertensie. Het kan worden gebruikt om de grootte van varices te meten. Grote varices (≥ 5 mm) kunnen risicofactoren zijn voor varicesbloeding. Het kan paramurale collateralen en grote vaten zoals milt-, portale en azygos-aderen visualiseren. Eerdere studies hebben een significante toename van de diameter van de azygos-ader en de bloedstroomsnelheid gevonden bij patiënten met varices in vergelijking met controlepersonen. De evaluatie van de azygos-ader met behulp van EUS kan nuttige informatie opleveren over de porto-systemische collaterale circulatie en kan helpen om de effectiviteit van de behandeling te bepalen. Er is een afname van de azygos-aderstroom gevonden na toediening van terlipressine en somatostatine, bandligatie of sclerotherapie bij patiënten met portale hypertensie. EUS kan varicesrecidief na endoscopische therapie voorspellen. Ten slotte veroorzaakt cirrose dilatatie van de ductus thoracicus en verdikking van het maagslijmvlies en submucosa, wat kan worden bepaald door EUS.

MATERIAAL EN METHODEN

Onderzoeksopzet: Dit is een prospectief, observationeel, niet-gerandomiseerd en eenvoudig blind onderzoek, uitgevoerd in een Tertiair Academisch Centrum.

Omgeving: Ecuadoraans Instituut voor Spijsverteringsziekten (IECED), Omni Hospital Academisch Tertiair Centrum. Van januari 2017 tot juni 2017 zullen patiënten worden geworven op de afdeling gastro-enterologie (IECED). Het onderzoeksprotocol en het toestemmingsformulier zijn goedgekeurd door de Institutional Review Board en zullen worden uitgevoerd volgens de verklaring van Helsinki. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers.

Bepaling van portale hypertensie: de HVPG wordt indirect bepaald door bovenste endoscopie en klinisch onderzoek. Een HVPG ≥ 10 mm Hg definieert een klinisch significante PH (CSPH) en wordt bepaald door de aanwezigheid van EV op UE. Aan de andere kant duidt een HVPG ≥ 12 mm Hg op een ernstige PH en wordt bepaald door de aanwezigheid van varicesbloedingen op UE of ascites en hepatische encefalopathie.

De EUS-procedure: De procedure wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie, met tracheale intubatie, met de patiënt in rugligging en in een endoscopiesuite. Alle patiënten zullen in eerste instantie worden beoordeeld door endoscopie van het bovenste deel met behulp van een standaard gastroscopie om eventuele contra-indicaties te vermijden en voor beoordeling van gastro- en slokdarmvarices. Slokdarmvarices zullen volgens de Baveno VI-consensusconferentie als volgt worden ingedeeld: graad I, varices afgevlakt door insufflatie; graad II, varices niet-confluent en ondanks insufflatie uitpuilend in het lumen; graad III, confluente varices niet afgevlakt door insufflatie. Aanwezigheid van rode tekens, fibrineproppen op de varices en bloed in het bovenste deel van het maagdarmkanaal zullen ook worden geregistreerd. Maagvarices worden geclassificeerd volgens de classificatie van Sarin en Kumar. Het EUS-onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van een 3,8 mm werkkanaal lineaire array echoendoscopen (EG 3870UTK; Pentax, Hamburg, Duitsland), bevestigd aan een Amerikaanse console (Avius Hitachi, Tokyo, Japan). Twee endoscopisten (C.R.M, M.V) met ervaring in EUS-elastografie zullen de procedures uitvoeren. Het onderzoek begint met het transgastrisch evalueren van de linker leverkwab (het leversegment dat zich het dichtst bij de transducer bevindt) met behulp van de conventionele B-modus. Vervolgens wordt de elastografiesoftware geactiveerd en worden de elastografische en B-modusbeelden gelijktijdig naast elkaar weergegeven, waardoor een realtime kwalitatieve evaluatie van de elasticiteit van het leverweefsel wordt uitgevoerd. De vrije beweging van de punt van de endoscoop, evenals de sporadische beweging van de weefsels veroorzaakt door ademhalings- of hartbewegingen, bepalen het zijdelings wegglijden van het doelweefsel. Om dat te voorkomen, wordt de scoop eenmaal gelokaliseerd met behulp van de remmen. Afbeeldingen verkregen met het uitoefenen van sterke druk leiden tot verkeerde maatregelen, dus zal lichte druk worden uitgeoefend. De meting wordt als voldoende beschouwd wanneer het maagslijmvlies rood wordt weergegeven. Zodra de transducer correct is geplaatst, wordt de kwantitatieve evaluatie uitgevoerd. Voor de SR-berekening wordt gebied A handmatig geselecteerd, inclusief zoveel mogelijk leverweefsel, en gebied B wordt geselecteerd op het rode maagslijmvlies. Voor de spanningshistogrammeting heeft de geselecteerde ROI een oppervlak van 60 mm2. Beide waarden worden fotografisch vastgelegd. Dezelfde procedure wordt 10 keer herhaald op verschillende punten op de linker leverkwab en uiteindelijk worden de gemiddelde SR- en SH-waarden berekend. De procedure wordt voortgezet door de miltstijfheid te meten. De transducer wordt zo dicht mogelijk bij de milt geplaatst. Patiënten bij wie de afstand tussen de transducer en de milt meer dan 1,5 cm bedraagt, worden uitgesloten van de analyse, maar wel opgenomen in de intention-to-treat. De elastografiesoftware wordt geactiveerd en de eerder beschreven reeks wordt herhaald. Er worden tien metingen uitgevoerd en de gemiddelde SR- en SH-waarden worden berekend. Ten slotte zal de azygos-ader (AV) bij alle patiënten worden gescand en geëvalueerd met behulp van EUS Doppler. Het wordt gescand op een afstand van 20-30 cm van de snijtanden met de EUS-sonde tegenover de achterwand van de slokdarm en rechts van de wervelkolom. Nadat de AV is gevonden, wordt deze gevolgd tot aan de boog. Metingen van de AV worden uitgevoerd op een punt net caudaal van de boog, die uitmondt in de superieure vena cava. De insonatiehoek zal kleiner zijn dan 60º. De gemiddelde snelheid (V mean cm/s) en de AV diameter (D) worden gemeten en de AV blood flow volume index (BFVI) wordt berekend [BFVI (cm3 /s) = Vmean (cm/s) X D2 ( cm2)]. De BFVI is al eerder gebruikt en bleek te correleren met het bloedstroomvolume.

De Fibroscan-procedure: Bij alle patiënten worden de leverstijfheidsmetingen (LSM) beoordeeld door middel van voorbijgaande elastografie (TE) met behulp van de FibroScan® (FS) (Echosens, Parijs, Frankrijk). Meting van de miltstijfheid (SSM) vereist speciale software die niet is goedgekeurd door de National Administration of Food, Drugs and Technology. Voor de LSM zal een eerder beschreven techniek worden gebruikt. De patiënten bevinden zich in rugligging met de armen in maximale abductie. De TE-sonde wordt aangebracht op de rechterkwab van de lever, via de intercostale ruimten, in de middellijn van de rechter oksel en loodrecht op het vlak van de huid. De resultaten worden uitgedrukt in kilopascal (kPa). Bij elke patiënt worden minimaal 10 LSM-waarden uitgevoerd. Het FS-scherm toont 3 parameters waarmee rekening moet worden gehouden: het slagingspercentage berekend als het aantal geldige metingen gedeeld door het totale aantal metingen, de mediaanwaarde berekend als gemiddelde waarde van de 10 geslaagde metingen en de interkwartielafstand ( IQR) berekend als de afwijking van het totaal van geldige metingen ten opzichte van de mediaanwaarde. Volgens de aanbevelingen van de fabrikant en eerder bewijs wordt een interkwartielbereik (IQR) ≥ 30% van de mediane waarde en slagingspercentage ≤ 60% als onjuist beschouwd en worden deze patiënten uitgesloten van de analyse, maar opgenomen in de intentie om te behandelen. LSM zal worden uitgevoerd door twee operators (H.P.L, J.O.A.), waarbij elk meer dan 200 procedures worden uitgevoerd, blindelings op de EUS-E-resultaten.

Statistische analyse: basislijnkenmerken zoals leeftijd en geslacht zullen worden vergeleken tussen de casus- en de controlegroep. Categorische variabelen worden beoordeeld met Chi-kwadraat o Fisher-test en doorlopende variabelen met Student's t-test of Mann-Whitney-test. De relaties tussen de parameters zullen worden gekarakteriseerd met behulp van de Spearman-correlatiecoëfficiënten en de Pearson-correlatiecoëfficiënt. De elastografische gegevens over lever- en miltstijfheid worden uitgedrukt in kPa. Alle continue variabelen worden uitgedrukt in gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (bereik), naargelang het geval. De diagnostische prestaties van LSM en SSM door EUS-elastografie zullen worden beoordeeld met behulp van gevoeligheid (Se), specificiteit (Sp), positief voorspellende waarde (PPV), negatief voorspellende waarde (NPV), nauwkeurigheid, waarschijnlijkheidsratio (LR), Odds ratio's (OR ) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) en receiver-operating Characteristic (ROC)-curven. Gevoeligheidsanalyses van patiënten onder NSBB-behandeling voorafgaand elastografisch onderzoek zullen afzonderlijk worden uitgevoerd. Waarden van P < 0,05 worden als significant beschouwd. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS-softwaresuite v.22. (Chicago, IL, VS).

Beperkingen: aangezien de onderzoeker de beste EUS-E-afbeeldingen uit een dynamische reeks moet kiezen, kan een hoge vooringenomenheid van de onderzoeker zeker de voorkeur hebben. Selectie van de ROI zal handmatig zijn. In het geval van SH-meting zal de ROI in elk geval een oppervlak van 60° hebben, maar voor SR-meting van het gebied zal A zoveel mogelijk weefsel moeten omvatten met de mogelijkheid van verschillen tussen metingen. Er zijn factoren beschreven, vooral bij het gebruik van de rekverhouding die de resultaten van de elastografieberekeningen kunnen beïnvloeden. Voorbeelden zijn de aanwezigheid van vloeistof (ascites, cysten, vaten) tussen de transducer en de ROI, de mate van compressie door de transducer, de ROI-diameter, de afstand met de transducer, ademhalings- en hartbewegingen en de ervaring van de operator. Er wordt getracht deze factoren te verminderen, maar het is mogelijk dat ze niet in alle gevallen volledig worden geëlimineerd. De aanwezigheid van ascites vertegenwoordigt een verder gevorderd stadium van levercirrose en een hoog risico op EV. De ascites beperkt echter de stijfheidsmeting door elastografie en wordt overwogen en uitsluitingscriteria. Daarom zullen de meeste patiënten worden geclassificeerd als Child-Pugh-score A.