Enkele lage dosis Primaquine Werkzaamheid en veiligheid. (ESSLDPQP4502D6)

Achtergrond: De Wereldgezondheidsorganisatie heeft aanbevolen om een ​​enkelvoudige dosis primaquine (PQ) van 0,25 mg/kg toe te voegen aan de standaard op artemisinine gebaseerde combinatietherapie (ACT) voor de eliminatie van malaria in omgevingen met lage transmissie en voor inperking in gebieden die worden bedreigd door artemisinineresistentie . Het PQ-metabolisme is echter afhankelijk van een zeer polymorf cytochroom P450 (CYP) 2D6-iso-enzym dat waarschijnlijk de veiligheid en werkzaamheid van de geneesmiddelen in gevaar brengt, vooral bij personen met verminderde iso-enzymactiviteit. Deze studie heeft daarom tot doel de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van 0,25 mg/kg enkelvoudige dosis PQ wanneer toegevoegd aan het standaard artemether-lumefantrine-regime voor klaring en sterilisatie van Plasmodium falciparum-gametocyten bij patiënten met CYP450 2D6 verminderde/nulactiviteit in vergelijking met patiënten met normale/verhoogde enzymactiviteit.

Methoden: Honderdvijfenvijftig kinderen in de leeftijd tussen 1 en 10 jaar en met ongecompliceerde P. falciparum-malaria zullen worden ingeschreven, behandeld met standaard artemether-lumefantrine-regime plus een eenmalige dosis van 0,25 mg/kg PQ en vervolgens gevolgd op dagen 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 en 28 voor klinische en laboratoriumbeoordeling. Primaquine wordt samen met de eerste dosis artemether-lumefantrine toegediend. De veiligheidsbeoordeling zal worden uitgevoerd met behulp van de Primaquine Roll Out Monitoring Pharmacovigilance Tool (PROMPT). Gametocyten zullen worden gedetecteerd en gekwantificeerd door microscopie en Pfs25 mRNA kwantitatieve nucleïnezuursequentiegebaseerde amplificatie (QT-NASBA) op dag 0 en 7. Voor een subgroep van 100 deelnemers zal de besmettelijkheid na de behandeling op dag 7 worden beoordeeld door middel van muggenvoedingstesten. De CYP2D6-status zal worden bepaald met behulp van een polymerasekettingreactie (PCR) gevolgd door een restrictiefragmentlengtepolymorfisme (RFLP). Het primaire resultaat zal de veiligheid zijn van een enkelvoudige lage dosis primaquine bij patiënten met CYP2D6 verlaagd/nul in vergelijking met patiënten met normale/verhoogde activiteit.

Verwachte resultaten: De bevindingen zullen de broodnodige informatie opleveren over de veiligheid en werkzaamheid van een enkelvoudige lage dosis primaquine voor de klaring en sterilisatie van P. falciparum-gametocyten bij personen met verminderde/nul in vergelijking met personen met normale/verhoogde CYP450 2D6 iso-enzymactiviteit vóór aan de uitvoering van het zuiveringsbeleid, met name in Afrika.