Een pragmatische gerandomiseerde studie om screening, preventie en zorg voor tuberculose in Malawi te optimaliseren (PROSPECT)

Deelnemers worden naar de wachtruimte van de kliniek geleid om te worden gezien door gezondheidswerkers van de faciliteit die alle verdere zorg zullen leiden zonder enige verdere inbreng van het onderzoeksteam. Beschikbaar voor facilitaire gezondheidswerkers zal zijn:

• Routine HIV-testen en counseling, geleverd door Facility HIV-testers met behulp van een snel op een vingerprik gebaseerd algoritme.
• Routinematige tbc-screening, met zowel sputumuitstrijkmicroscopie als Xpert MTB/Rif-testen ter plaatse beschikbaar.
• Routinematige koppeling met de HIV-kliniek ter plaatse, waar patiënten worden geregistreerd en beoordeeld voor het starten met antiretrovirale therapie door gezondheidswerkers van de HIV Care Clinic. Malawi-richtlijnen bevelen een universele behandeling voor hiv aan. Gezondheidswerkers van de HIV Care Clinic hebben bovendien toegang tot tbc-screeningtests zoals hierboven beschreven.
• Routinematige koppeling met de tbc-kliniek ter plaatse, waar patiënten worden geregistreerd en gestart met anti-tbc-behandeling. Malawi-richtlijnen bevelen universele hiv-testen aan voor alle patiënten met bevestigde tbc.

Deelnemers worden verwezen naar de studieruimte in een apart gebouw. Na identiteitsvalidatie krijgen de deelnemers een begeleide hiv-zelftest aangeboden. Deelnemers krijgen korte pre-testinstructies en worden gevraagd om zichzelf te testen in een privéruimte met behulp van de OraQuick 1/2 (OraSure Technologies) hiv-kit voor orale vloeistof. Deelnemers worden ondersteund bij het lezen van hun hiv-testresultaat door onderzoeksassistenten van de studie, en voorzien van bevestigende hiv-testen door de getrainde onderzoeksassistenten.

• Hiv-positieve deelnemers zullen worden ondersteund door onderzoeksassistenten om zich te registreren bij de hiv-zorgkliniek ter plaatse, en alle verdere zorg (inclusief tbc-screening) zal worden geleid door gezondheidswerkers van de faciliteit zonder verdere onderzoeksinput.
• HIV-negatieve deelnemers worden doorverwezen naar de wachtruimte van de kliniek (met een kopie van hun HIV-testresultaten) om te worden gezien door de gezondheidswerkers van de faciliteit die alle verdere onderzoeken zullen leiden zonder verdere onderzoeksinput.

Deelnemers worden naar de Study Room geleid. Na validatie van de identiteit krijgen ze de hiv-zelftest en koppelingsinterventie aangeboden zoals hierboven beschreven voor groep 2. Daarnaast krijgen ze een tbc-screeninginterventie aangeboden die bestaat uit:

• Een digitale thoraxfoto met behulp van de studie MinXray-eenheid.
• Röntgenfoto's van de borstkas worden door de CAD4TB-software die op de laptop van de MinXray-eenheid wordt uitgevoerd onmiddellijk geclassificeerd als "grote waarschijnlijkheid van tbc" of "lage waarschijnlijkheid van tbc".
• Deelnemers van wie de röntgenfoto's van de borst een lage kans op tuberculose hebben, worden doorverwezen naar gezondheidswerkers van de instelling (bij de hiv-zorgkliniek ter plaatse als ze hiv-positief zijn, of in de wachtruimte van de kliniek), met kopieën van hun resultaten voor verdere routinematige zorg, en zonder verdere studie-input.
• Deelnemers van wie de röntgenfoto van de borst een grote kans op tuberculose vertoont, dienen een sputummonster op één plek in voor Xpert-testen (uitgevoerd in de kliniek). Degenen met bevestigde tbc worden gekoppeld om zich te registreren bij de tbc-kliniek ter plaatse.

De primaire uitkomst van het onderzoek is de tijd in dagen - van dag 0 tot maar niet inclusief dag 56 - tot de start van de tuberculosebehandeling, geëvalueerd op dag 56 na randomisatie.

Analyse van de primaire uitkomst zal worden gedaan op basis van de intentie om te behandelen, waarbij alle deelnemers worden geanalyseerd volgens de groep waarin ze zijn gerandomiseerd. De analyse van de resultaten van de tijd tot de tbc-behandeling wordt rechts gecensureerd op dag 56 vanaf randomisatie als de tbc-behandeling niet is gestart, of op de dag van verlies tot follow-up. We zullen drie paarsgewijze vergelijkingen maken (Groep 2 vs. Groep 1; Groep 3 vs. Groep 2; en Groep 3 vs. Groep 1).

Tijd in dagen - van dag 0 tot en met dag 56 - tot de start van antiretrovirale therapie bij deelnemers met positieve hiv-testresultaten op dag 56 en die op dag 0 geen antiretrovirale therapie gebruikten.

Het starten van antiretrovirale therapie wordt bepaald door:

Een deelnemer bij wie er gedocumenteerd bewijs is van het starten van een combinatiebehandeling met antiretrovirale therapie, hetzij door: inspectie van de door de deelnemer bij zich gedragen behandelkaart van het nationale hiv-programma; of inzage in het behandelregister antiretrovirale therapie van de instelling; of inspectie van medicijnflessen of pillendozen voor antiretrovirale therapie.

Hoewel niet statistisch onderbouwd voor vergelijking, zullen we in vooraf gespecificeerde verkennende subgroepanalyse de analyse van vergelijkingen tussen paren van groepen stratificeren voor de primaire uitkomst van de tijd tot de start van de tuberculosebehandeling (gestratificeerd naar geslacht en naar microbiologische tbc-status), en voor de secundaire uitkomsten van het percentage deelnemers met niet-gediagnosticeerde/onbehandelde microbiologisch bevestigde tbc (gestratificeerd naar geslacht) en niet-gediagnosticeerd/onbehandeld hiv (gestratificeerd naar geslacht).

Deze vooraf gespecificeerde verkennende analyses zullen worden uitgevoerd voor het genereren van hypothesen en ter ondersteuning van toekomstig onderzoek, aangezien onze eerdere studies hebben aangetoond dat mannen het aanzienlijk slechter doen dan vrouwen in de tbc- en hiv-diagnose- en zorgtrajecten.

We zullen bovendien een Bayesiaanse analyse uitvoeren van de primaire onderzoeksuitkomst. Voorafgaande verdelingen voor het aantal deelnemers dat een tbc-behandeling start, zullen worden verkregen van de belangrijkste groepen belanghebbenden, waaronder leden van de gemeenschap, clinici, onderzoekers, tbc-experts en beleidsmakers.

De belangrijkste belanghebbenden zullen worden uitgenodigd om workshopbijeenkomsten bij te wonen, waar ze via presentaties en groepsdiscussies kennis zullen maken met het onderzoeksontwerp en de interventies. Om eerdere overtuigingen over het effect van interventies op te wekken, zullen we een "bin-and-chip"-methode gebruiken, geïmplementeerd in een interactieve webapplicatie.

Gebruikmakend van de stelling van Bayes, zullen we uitgelokte stakeholdergroep-specifieke log hazard ratio voorafgaande distributies combineren met log-likelihood hazard ratio distributies van elke paarsgewijze vergelijking die in de PROSPECT-studie wordt gemaakt om posterieure kansverdelingen te construeren.