Enterale L-citrulline-suppletie bij te vroeg geboren baby's - veiligheid, werkzaamheid en dosering

Bronchopulmonale dysplasie (BPD) is de meest voorkomende chronische longziekte bij te vroeg geboren baby's (PI). Vroeggeboorte veroorzaakt verstoring van de pulmonale vasculaire groei die leidt tot een kleiner vaatoppervlak dat de pulmonale vasculaire weerstand (PVR) verhoogt. Verhoogde PVR leidt tot veranderde vasoreactiviteit en structurele hermodellering met intimale hyperplasie en toegenomen gespierdheid van de kleine longslagaders. Er is geen definitieve behandeling voor BPD_PH.

Stikstofoxide: Stikstofoxide (NO) is een krachtige pulmonale vasodilatator. Endotheliaal Stikstofmonoxidesynthase (eNOS) medieert de productie van NO uit L-arginine. L-citrulline is een voorloper van L-arginine. L-Arginine is een voorloper van stikstofmonoxide (NO). Bij zuigelingen met BPD_PH zijn er verlaagde niveaus van L-arginine en L-citrulline met een verminderde productie van NO (gemeten aan de hand van nitraten en nitrieten in de urine), wat leidt tot een verhoogde PVR. Verschillende onderzoeken hebben het voordeel aangetoond van orale L-citrulline-suppletie bij het verhogen van de serumcitrullinespiegels, het verhogen van de NO-productie en het verminderen van pulmonale hypertensie. Orale L-arginine was niet effectief in het verhogen van NO-productie in eerdere studies en het was te wijten aan een verhoogde afbraak van orale L-arginine door intestinale arginasen.

Bron van L-arginine bij te vroeg geboren baby's: Routinematig krijgen extreem premature baby's voeding als totale ouderlijke voeding (TPN, d.w.z. baby's krijgen een infusie van eiwitten, vetten en koolhydraten via een centrale veneuze lijn) die L-arginine bevat (ongeveer 1 mg/1 ml) om te metaboliseren ammoniak via de ureumcyclus. PI's krijgen voldoende intraveneuze arginine van TPN. Routinematig worden PI's gestart met kleine hoeveelheden enterale voedingen die in de loop van de tijd langzaam worden verhoogd. TPN wordt langzaam verlaagd naarmate enterale voedingen toenemen. Naarmate de TPN daalt, daalt ook de intraveneuze inname van L-arginine en uiteindelijk, wanneer de PI van de TPN af is, krijgen ze geen intraveneuze aanvullende L-arginine.

Waarom orale citrulline: enterale voeding (zowel flesvoeding als moedermelk) is een slechte bron van arginine. Zodra PI's volledige enterale voeding krijgen, is enterale voeding de enige bron van arginine. Interessant is dat 40% van de enterale arginine wordt gemetaboliseerd door het arginase-enzym dat in de darm aanwezig is. We speculeren dat de plasmaspiegels van arginine dalen zodra TPN wordt stopgezet en baby's volledige voeding krijgen. Orale L-arginine heeft een slechte biologische beschikbaarheid, daarom verhoogt orale L-arginine-suppletie de bloedspiegels van arginine niet. Aangezien orale citrulline een hoge biologische beschikbaarheid heeft, is orale citrulline-suppletie de beste manier om de serum-argininespiegels te verhogen. Orale suppletie van L-citrulline bij te vroeg geboren baby's zodra ze geen TPN meer hebben, zal waarschijnlijk de argininespiegels en NO-productie verhogen.

Veiligheid van orale citrulline: L-citrulline wordt al tientallen jaren veilig gebruikt bij patiënten met ureumcyclusdefecten. Het is gebruikt bij pediatrische patiënten met sikkelcelziekte en bij zuigelingen die een hartoperatie ondergaan. In deze onderzoeken werden geen bijwerkingen gemeld. In een onderzoek bij pasgeboren ratten die werden blootgesteld aan hyperoxie, veroorzaakte L-citrulline een duidelijke toename van de arginase-2-expressie in de longen en dit zou een invloed kunnen hebben op de ontwikkeling en hermodellering van de longen. Dit is echter slechts een theoretisch risico.