- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT03649932
Enteral L Citrulline Supplement hos premature spedbarn - Sikkerhet, effekt og dosering
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bronkopulmonal dysplasi (BPD) er den vanligste kroniske lungesykdommen hos premature spedbarn (PI). Prematur fødsel forårsaker forstyrrelser i pulmonal vaskulær vekst som fører til redusert vaskulær overflate som øker pulmonal vaskulær motstand (PVR). Økt PVR fører til endret vasoreaktivitet og strukturell ombygging med intimal hyperplasi og økt muskularisering av de små lungearteriene. Det er ingen sikker behandling for BPD_PH.
Nitrogenoksid: Nitrogenoksid (NO) er en potent pulmonal vasodilator. Endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) medierer produksjon av NO fra L-arginin. L-citrullin er en forløper for L-arginin. L-arginin er en forløper for nitrogenoksid (NO). Hos spedbarn med BPD_PH er det reduserte nivåer av L-arginin og L-citrullin med redusert produksjon av NO (målt ved urinnitrater og -nitritt) som fører til økt PVR. Flere studier har vist fordelen med oralt L-citrullin-tilskudd ved å øke serum-citrullinnivået, øke NO-produksjonen og redusere pulmonal hypertensjon. Oral L-arginin var ikke effektiv til å øke NO-produksjonen i tidligere studier, og det skyldtes økt nedbrytning av oral L-arginin av intestinale arginaser.
Kilde til L-arginin hos premature spedbarn: Vanligvis får ekstremt premature spedbarn næring som total foreldreernæring (TPN, dvs. spedbarn får infusjon av protein, fett og karbohydrater via sentral venelinje) som inneholder L-arginin (omtrent 1mg/1mL) for å metabolisere ammoniakk via ureasyklus. PI-er mottar tilstrekkelig mengde intravenøst arginin fra TPN. Vanligvis startes PIer med små volumer enteral feeds som økes sakte over tid. TPN reduseres sakte ettersom enteral feed øker. Ettersom TPN går ned, synker også intravenøst L-arginininntak, og til slutt når PI er av TPN, får de ikke noe IV-tilskudd av L-arginin.
Hvorfor oral citrullin: Enteral mat (formel så vel som morsmelk) er dårlig kilde til arginin. Når PI-er er på full enteral feed, er en enteral feed den eneste kilden til arginin. Interessant nok blir 40 % av enteralt arginin metabolisert av arginaseenzym som er tilstede i tarmen. Vi spekulerer i at plasmanivåene av arginin faller når TPN seponeres og spedbarn er i full mat. Oralt L-arginin har dårlig biotilgjengelighet, det er grunnen til at oralt L-arginintilskudd ikke øker blodnivået av arginin. Siden oral citrullin har høy biotilgjengelighet, er den beste måten å øke serum argininnivåer ved oral citrullintilskudd. Oralt tilskudd av L-citrullin hos premature spedbarn når de er av med TPN vil sannsynligvis øke argininnivået og NO-produksjonen.
Sikkerhet ved oral citrullin: L-citrullin har vært trygt brukt i flere tiår hos pasienter med ureasyklusdefekter. Det har blitt brukt hos pediatriske pasienter med sigdcellesykdom og hos spedbarn som gjennomgår hjertekirurgi. Ingen bivirkninger ble rapportert i disse studiene. I en studie på nyfødte rotter utsatt for hyperoksi, forårsaket L-citrullin en markant økning i arginase-2-ekspresjon i lungene, og dette kan ha innvirkning på lungeutvikling og ombygging. Dette er imidlertid bare en teoretisk risiko.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Galveston, Texas, Forente stater, 77550
- University of Texas Medical Branch
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Spedbarn mindre enn eller lik 30 ukers svangerskapsalder født ved UTMB, Galveston.
- Foreldre har gitt informert samtykke/samtykke på en måte som er godkjent av IRB
Ekskluderingskriterier:
- Kjente medfødte eller kromosomale anomalier.
- Medfødt hjertesykdom som påvirker hjerte- og luftveiene (annet enn PDA, PFO eller ASD)
- Nekrotiserende enterokolitt, sepsis eller enhver tilstand som krever kirurgi før rekruttering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: L-citrullin 100 mg/kg/dag
50 mg/kg gitt to ganger daglig (100 mg/kg/dag) i totalt 7 dager.
|
L-Citrullin som 10 % oppløsning (100 mg/ml) vil bli gitt til sengesykepleieren av Investigational Pediatric Pharmacy. Legemidlet vil bli gitt via sondemating ved bolusinfusjoner etterfulgt av en 0,5 ml vannskylling to ganger daglig (0900 og 2100). Bolusdosering vil være nødvendig på grunn av de små volumene (0,5-1,5 ml per dose hos de fleste spedbarn). Volumet av nasogastrisk slange brukt til premature spedbarn (Ameritus 4,0 Fr 50 cm) er 0,48 ml, derfor vil vi følge administreringen med 0,5 ml saltvann/vannspyling for å sikre at alt studiemedikamentet leveres til pasienten. Administrering av studiemedikament - Gis via sondeernæring to ganger daglig (0900 +/- 30 minutter, 2100 +/- 30 minutter). L-citrullin gis av sengesykepleieren som en bolus etterfulgt av 0,5 ml vannspyling. L-citrullin vil bli gitt separat fra fôr for å unngå forvirring. Studiemedikamentet vil bli startet når spedbarn har vært borte fra TPN i minst 3 dager, slik at IV arginin i TPN ikke forstyrrer. |
Eksperimentell: L-citrullin 200 mg/kg/dag
100 mg/kg gitt to ganger daglig (200 mg/kg/dag) i totalt 7 dager
|
L-Citrullin som 10 % oppløsning (100 mg/ml) vil bli gitt til sengesykepleieren av Investigational Pediatric Pharmacy. Legemidlet vil bli gitt via sondemating ved bolusinfusjoner etterfulgt av en 0,5 ml vannskylling to ganger daglig (0900 og 2100). Bolusdosering vil være nødvendig på grunn av de små volumene (0,5-1,5 ml per dose hos de fleste spedbarn). Volumet av nasogastrisk slange brukt til premature spedbarn (Ameritus 4,0 Fr 50 cm) er 0,48 ml, derfor vil vi følge administreringen med 0,5 ml saltvann/vannspyling for å sikre at alt studiemedikamentet leveres til pasienten. Administrering av studiemedikament - Gis via sondeernæring to ganger daglig (0900 +/- 30 minutter, 2100 +/- 30 minutter). L-citrullin gis av sengesykepleieren som en bolus etterfulgt av 0,5 ml vannspyling. L-citrullin vil bli gitt separat fra fôr for å unngå forvirring. Studiemedikamentet vil bli startet når spedbarn har vært borte fra TPN i minst 3 dager, slik at IV arginin i TPN ikke forstyrrer. |
Eksperimentell: L-citrullin 300 mg/kg/dag
150 mg/kg gitt to ganger daglig (300 mg/kg/dag) i totalt 7 dager.
|
L-Citrullin som 10 % oppløsning (100 mg/ml) vil bli gitt til sengesykepleieren av Investigational Pediatric Pharmacy. Legemidlet vil bli gitt via sondemating ved bolusinfusjoner etterfulgt av en 0,5 ml vannskylling to ganger daglig (0900 og 2100). Bolusdosering vil være nødvendig på grunn av de små volumene (0,5-1,5 ml per dose hos de fleste spedbarn). Volumet av nasogastrisk slange brukt til premature spedbarn (Ameritus 4,0 Fr 50 cm) er 0,48 ml, derfor vil vi følge administreringen med 0,5 ml saltvann/vannspyling for å sikre at alt studiemedikamentet leveres til pasienten. Administrering av studiemedikament - Gis via sondeernæring to ganger daglig (0900 +/- 30 minutter, 2100 +/- 30 minutter). L-citrullin gis av sengesykepleieren som en bolus etterfulgt av 0,5 ml vannspyling. L-citrullin vil bli gitt separat fra fôr for å unngå forvirring. Studiemedikamentet vil bli startet når spedbarn har vært borte fra TPN i minst 3 dager, slik at IV arginin i TPN ikke forstyrrer. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Endring i plasmanivåer av L-arginin og L-citrullin målt med LCMS-tilnærming
Tidsramme: I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
L-arginin- og citrullinnivåer i plasma vil bli målt via væskekromatografi-massespektroskopi (LCMS) og en endring (økning) i plasmanivåer på 20 % på dag 7 fra baseline på dag 0 vil bli ansett som signifikant.
|
I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
Sikkerhet for L-citrullin hos premature spedbarn: Målt ved minst én bivirkning
Tidsramme: I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
Målt ved minst én bivirkning som er fastslått å være relatert til studiemedikamentet.
|
I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
Antall deltakere med et økt plasmanivå av L-citrullin > 37 mikromol/l
Tidsramme: I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
Tidligere studier har vist at et plasmanivå på > 37 mikromol/L var effektivt for å forhindre pulmonal hypertensjon.
Denne studien forsøkte å identifisere doseringsgruppen av L-citrullin som kreves for å øke plasmanivået av L-citrullin > 37 mikromol/L.
|
I løpet av intervensjonsuken (dag 0 - dag 7)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Amna Investigator, MD, University of Texas
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Schwedhelm E, Maas R, Freese R, Jung D, Lukacs Z, Jambrecina A, Spickler W, Schulze F, Boger RH. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1):51-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.02990.x. Epub 2007 Jul 27.
- Abman SH, Hansmann G, Archer SL, Ivy DD, Adatia I, Chung WK, Hanna BD, Rosenzweig EB, Raj JU, Cornfield D, Stenmark KR, Steinhorn R, Thebaud B, Fineman JR, Kuehne T, Feinstein JA, Friedberg MK, Earing M, Barst RJ, Keller RL, Kinsella JP, Mullen M, Deterding R, Kulik T, Mallory G, Humpl T, Wessel DL; American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation; Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and the American Thoracic Society. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation. 2015 Nov 24;132(21):2037-99. doi: 10.1161/CIR.0000000000000329. Epub 2015 Nov 3. Erratum In: Circulation. 2016 Jan 26;133(4):e368.
- Fike CD, Summar M, Aschner JL. L-citrulline provides a novel strategy for treating chronic pulmonary hypertension in newborn infants. Acta Paediatr. 2014 Oct;103(10):1019-26. doi: 10.1111/apa.12707. Epub 2014 Jun 20.
- Montgomery AM, Bazzy-Asaad A, Asnes JD, Bizzarro MJ, Ehrenkranz RA, Weismann CG. Biochemical Screening for Pulmonary Hypertension in Preterm Infants with Bronchopulmonary Dysplasia. Neonatology. 2016;109(3):190-4. doi: 10.1159/000442043. Epub 2016 Jan 19.
- Fike CD, Dikalova A, Kaplowitz MR, Cunningham G, Summar M, Aschner JL. Rescue Treatment with L-Citrulline Inhibits Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Newborn Pigs. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015 Aug;53(2):255-64. doi: 10.1165/rcmb.2014-0351OC.
- Vadivel A, Aschner JL, Rey-Parra GJ, Magarik J, Zeng H, Summar M, Eaton F, Thebaud B. L-citrulline attenuates arrested alveolar growth and pulmonary hypertension in oxygen-induced lung injury in newborn rats. Pediatr Res. 2010 Dec;68(6):519-25. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181f90278.
- Waugh WH, Daeschner CW 3rd, Files BA, McConnell ME, Strandjord SE. Oral citrulline as arginine precursor may be beneficial in sickle cell disease: early phase two results. J Natl Med Assoc. 2001 Oct;93(10):363-71.
- Smith HA, Canter JA, Christian KG, Drinkwater DC, Scholl FG, Christman BW, Rice GD, Barr FE, Summar ML. Nitric oxide precursors and congenital heart surgery: a randomized controlled trial of oral citrulline. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Jul;132(1):58-65. doi: 10.1016/j.jtcvs.2006.02.012.
- Barr FE, Tirona RG, Taylor MB, Rice G, Arnold J, Cunningham G, Smith HA, Campbell A, Canter JA, Christian KG, Drinkwater DC, Scholl F, Kavanaugh-McHugh A, Summar ML. Pharmacokinetics and safety of intravenously administered citrulline in children undergoing congenital heart surgery: potential therapy for postoperative pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007 Aug;134(2):319-26. doi: 10.1016/j.jtcvs.2007.02.043.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Sykdommer i luftveiene
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- Graviditetskomplikasjoner
- Obstetriske arbeidskomplikasjoner
- Obstetrisk arbeid, prematur
- Lungeskade
- Spedbarn, premature, sykdommer
- Ventilator-indusert lungeskade
- Hypertensjon
- Lungesykdommer
- Hyperplasi
- For tidlig fødsel
- Hypertensjon, lunge
- Bronkopulmonal dysplasi
Andre studie-ID-numre
- 17-0194
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på For tidlig fødsel
-
Istanbul University - Cerrahpasa (IUC)FullførtFor tidlig fødsel | Prematur spontan fødsel med prematur fødsel | Prematur fødsel med prematur fødsel i tredje trimesterTyrkia
-
State University of New York at BuffaloFullført
-
Ain Shams UniversityRekrutteringPrematur fødsel med prematur fødselEgypt
-
Chelsea and Westminster NHS Foundation TrustSPD Development Company Limited; Borne CharityRekrutteringFor tidlig fødsel | For tidlig fødsel | Komplikasjon ved prematur fødsel | Prematur Prematur ruptur av membran | Prematur graviditetStorbritannia
-
Konya Meram State HospitalRekrutteringPrematur graviditet | Prematur fødsel uten fødselTyrkia
-
GlaxoSmithKlineFullførtObstetrisk fødsel, prematur | Prematur fødselForente stater
-
Christiana Care Health ServicesProvidence Health & ServicesFullførtPrematur graviditet | Fødsel, prematur | Ekstrem prematuritetForente stater
-
Guy's and St Thomas' NHS Foundation TrustKing's College London; University College, LondonRekrutteringFor tidlig fødsel | Prematur Prematur ruptur av membran | Prematur spontan fødsel med prematur fødselStorbritannia
-
University of Modena and Reggio EmiliaHar ikke rekruttert ennåPrematur fødsel med prematur fødselItalia
-
The University of Hong KongHar ikke rekruttert ennåGraviditetskomplikasjoner | For tidlig fødsel | Medikamenteffekt | Prematur graviditet | Metformin | Tvilling; Kompliserer graviditet | Prematur obstetrisk fødsel
Kliniske studier på Enteral L-citrullin
-
Asklepion Pharmaceuticals, LLCVanderbilt UniversityFullførtHypertensjon, lunge | Hjertefeil, medfødtForente stater
-
University of PittsburghFullførtAstmaForente stater
-
Asklepion Pharmaceuticals, LLCFullførtAtrieseptumdefekt | Atrioventrikulær septaldefekt | Ventrikulær septaldefektForente stater
-
Florida State UniversityFullført
-
University of JordanUkjentType 2 diabetes mellitusJordan
-
Florida State UniversityFullført
-
Juliano CasonattoUkjent
-
European University CyprusFullført