Studie van osimertinib en stereotactische ablatieve straling (SABR) bij EGFR-mutant NSCLC

Inclusiecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Leeftijd > 18 jaar
• Gevorderd EGFR exon 19 of 21 mutant NSCLC, niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie. EGFR-mutaties kunnen worden aangetoond met standaard, klinisch geaccepteerde methoden, waaronder directe gensequencing, PCR en NextGen-sequencing.
• Prestatiestatus Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 12 weken.

• Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben van niet-vruchtbaar zijn door te voldoen aan een van de volgende criteria bij: screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken.
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.

• Adequate beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen >1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes >100 x 109/L
  • Hemoglobine >9,0 g/dl (transfusie is toegestaan ​​om Hgb ≥9,0 g/dl te bereiken)
  • Alanineaminotransferase <2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of <5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
  • Aspartaataminotransferase <2,5 maal ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of <5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
  • Totaal bilirubine <1,5 keer ULN indien geen levermetastasen of <3 keer ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
  • Serumcreatinine < 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring > 50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.

Uitsluitingscriteria

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Eerdere behandeling met osimertinib of een EGFR TKI.
• Eerdere behandeling met immunotherapie of eventuele checkpointremmers.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn (minstens 3 weken ervoor) (bijlage A). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch instabiel zijn
• Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve ILD

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fredericia) > 470 msec
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor osimertinib (of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib) of voor een van de hulpstoffen van deze middelen
• Reproductieve mannen en vrouwen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voordat ze aan de studie beginnen
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten

Daarnaast geldt als criterium voor uitsluiting van het oriënterend genetisch onderzoek:

• Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
• Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.