Eerstelijnsbehandeling met osimertinib bij EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (FIOL)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd > 18 jaar.
3. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of radiotherapie. Patiënten die in het verleden systemische adjuvante therapie hebben gekregen voor niet-gemetastaseerde ziekte, hebben een nieuwe biopsie nodig voordat ze worden opgenomen.
4. Gedocumenteerde EGFR-mutatie in exon 18-21, behalve inserties in exon 20, gebaseerd op weefselanalyse.
5. ECOG-status 0-2 en een minimale levensverwachting van 12 weken.
6. Patiënten met onbehandelde, licht of matig symptomatische en meetbare hersenmetastasen komen in aanmerking, maar worden ingedeeld in cohort A (zie excl. punt 6). Patiënten met voorbehandelde, stabiele en asymptomatische hersenmetastasen worden ingedeeld in cohort B.
7. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die nauwkeurig kan worden gemeten bij aanvang volgens RECIST 1.1.

8. Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben van niet-vruchtbaar zijn door te voldoen aan een van de volgende criteria bij: screening:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
   • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
9. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische behandeling tegen gemetastaseerd NSCLC.
2. Grote operatie binnen 4 weken na opname
3. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na opname
4. Proefpersonen die momenteel krachtige inductoren van CYP3A4 krijgen (of niet kunnen stoppen). Patiënten moeten ten minste 3 weken voorafgaand aan de behandeling met osimertinib stoppen met het gebruik van CYP3A4-inductoren (zie bijlage A).
5. Proefpersonen met compressie van het ruggenmerg tenzij ze definitieve therapie hebben voltooid, geen steroïden gebruiken en een stabiele neurologische status hebben gehad gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van definitieve therapie en steroïden.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Eerdere maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, slokdarm-, colon-, endometrium-, baarmoederhals-, melanoom- of borstkanker), tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
8. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.

9. Uitsluiten op basis van een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de screeningkliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen
10. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

11. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie (aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L
    • Hemoglobine < 90 g/L
    • Alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of > 5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
    • Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of > 5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
    • Totaal bilirubine > 1,5 maal ULN indien geen levermetastasen of > 3 maal ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
    • Serumcreatinine >1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 ml/min [gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault] - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 maal ULN is
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib.
13. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, welke van de twee langer is.
14. Eerdere deelname aan de huidige studie of eerdere behandeling met osimertinib.
15. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en graad 2, eerdere aan platinatherapie gerelateerde neuropathie.
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of een positieve (urine of serum) zwangerschapstest hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
17. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (onderzoekerspersoneel en/of personeel op de onderzoekslocatie).
18. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.