Immunogeniciteit van fractionele eenvijfde en een halve dosis vaccin tegen gele koorts in vergelijking met volledige dosis bij kinderen van 9-23 maanden oud

Gele koorts (YF) is een potentieel dodelijke ziekte die in 2013 alleen al in Afrika tussen de 29.000 en 60.000 mensen het leven kostte. Vaccinatie met het YF-vaccin is de meest effectieve manier om YF te voorkomen en een enkele volledige dosis vaccin biedt levenslange bescherming. Meer dan een half miljard doses van het YF-vaccin zijn wereldwijd met succes gebruikt sinds de introductie meer dan 80 jaar geleden in de jaren dertig van de vorige eeuw, ook bij kinderen <2 jaar. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt aan dat het YF-vaccin wordt toegediend aan alle mensen ≥ 9 maanden oud. Opgemerkt moet worden dat vier YF-vaccins geprekwalificeerd zijn voor gebruik door de WHO. Tussen 2007 en 2016 zijn meer dan 105 miljoen mensen gevaccineerd tegen YF in 14 Afrikaanse landen, waaronder miljoenen kinderen van 9-24 maanden oud. Elk jaar worden 6 miljoen doses YF-vaccin in een noodvoorraad geplaatst om te helpen bij een snelle respons en controle van uitbraken. In 2016 hebben grote uitbraken van YF in Angola en de Democratische Republiek Congo (DRC) de voorraad meerdere keren uitgeput en geleid tot kritieke tekorten aan YF-vaccin. Gezien het acute vaccintekort heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de beschikbare gegevens beoordeeld en vastgesteld dat het gebruik van YF-vaccinatie met een kleine dosis een veilige en effectieve optie was voor massale vaccinatie om uitbraken onder controle te krijgen. Een fractie van 1/5e dosis van het YF-vaccin vervaardigd door BioManguinhos, 17DD, werd vervolgens gebruikt in een campagne gericht op 8 miljoen mensen in de hoofdstad van de DRC, Kinshasa. Alleen personen van 2 jaar en ouder kregen echter de fractionele dosis, aangezien er geen gegevens waren over het gebruik ervan bij kinderen. Om de vaccinatiegraad en het vaccingebruik bij uitbraakreacties te optimaliseren, werden onderzoeken naar de effectiviteit van het YF-vaccin met een kleine dosis bij kinderen jonger dan 2 jaar door de Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) als een onderzoeksprioriteit beoordeeld.

Om aan deze kritieke informatiebehoefte te voldoen, zullen de onderzoekers een gerandomiseerde klinische studie uitvoeren waarbij de fractionele dosis 17DD YF-vaccinatie wordt vergeleken met de volledige dosis bij kinderen van 9-23 maanden in Oeganda. Uitsluitingscriteria omvatten kinderen die eerder een YF-vaccin hebben gekregen of die contra-indicaties of voorzorgsmaatregelen hebben voor YF-vaccinatie.

Ingeschreven deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de drie armen:

A. Een vijfde fractionele dosis (0,1 ml) subcutaan toegediend B. Een halve fractionele dosis (0,25 ml) subcutaan toegediend C. Volledige dosis (0,5 ml) subcutaan toegediend

De een vijfde en een halve dosis van het YF-vaccin werden beide aanbevolen voor verder onderzoek door de WHO- en YF-vaccinexperts.

Drie grote openbare gezondheidscentra die vaccinatie bieden via het uitgebreide programma voor immunisatie van het Ministerie van Volksgezondheid van Oeganda, zullen in Kampala en nabijgelegen districten worden geselecteerd als onderzoekslocaties. Er zullen bloedmonsters (3 ml) van de deelnemers worden afgenomen vóór toediening van het vaccin, evenals bij vervolgbezoeken 4 weken en 12 maanden na vaccinatie. De aanwezigheid van YF-virusspecifieke neutraliserende antilichamen in de verzamelde monsters zal worden bepaald met behulp van de plaquereductie-neutralisatietest (PRNT). Seroconversie wordt gedefinieerd als seronegatieve deelnemers (<1:10 titers) bij inschrijving die seropositief worden (≥1:10) bij een follow-up van 4 weken. Een immuunrespons wordt gedefinieerd als ofwel deelnemers die seroconverteren of deelnemers die een viervoudige of grotere verandering in titers vertonen tussen de basislijn en monsters van 4 weken, b.v. een verandering van 1:20 naar 1:80. Het percentage kinderen dat seroconverteert in elk van de arm met fractionele dosis zal worden vergeleken met de arm met volledige dosis met behulp van een non-inferioriteitstest. Het veiligheidsprofiel zal ook worden beschreven voor zowel gevraagde als ongevraagde bijwerkingen na immunisatie (AEFI's).

De onderzoekers zullen gegevens verzamelen over alle ziekten waarmee studiedeelnemers tijdens de eerste 28 dagen na vaccinatie te maken hebben gehad om mogelijke AEFI te beoordelen, zoals aanbevolen door de WHO. Aangezien bijna alle AEFI optreden tijdens de eerste 2 weken na vaccinatie, zullen ouders/verzorgers na 2 weken worden geïnterviewd om te bepalen of er tekenen en symptomen zijn die kunnen wijzen op een ernstige AEF waarvan bekend is dat deze verband houdt met YF-vaccinatie. Daarnaast wordt ouders gevraagd om tweemaal per dag de temperatuur van hun kind op te nemen en een gestructureerde dagboekkaart in te vullen om alle tekenen en symptomen van hun kind voor vooraf gespecificeerde en niet-gespecificeerde bijwerkingen tijdens de eerste 2 weken te documenteren. Dit zal worden beoordeeld door het studiepersoneel tijdens het bezoek van 2 weken zoals hierboven beschreven. Tijdens het bezoek van 4 weken zullen ouders/verzorgers worden gevraagd naar ziektes tijdens de periode tussen hun bezoek van 2 weken en 4 weken, zoals hierboven beschreven. Bovendien zullen ouders bij alle interacties gedurende de eerste 28 dagen na vaccinatie worden herinnerd en geïnstrueerd om het onderzoekspersoneel op elk gewenst moment te bellen via de 72-uurs onderzoekstelefoonlijn en hun kind rechtstreeks naar het onderzoeksziekenhuis te brengen als zij een aandoening (en) ontwikkelen die medische zorg gedurende de eerste 28 dagen na vaccinatie. Alle waargenomen bijwerkingen worden gemeld aan het nationale meldsysteem.