Gericht op bètacelfalen bij magere patiënten met diabetes type 2 (Lean-DM)

Dit is een single-center, open-label, gerandomiseerde, cross-over studie. Deelnemers zullen in totaal 4 bezoeken bijwonen in de loop van ongeveer 40 weken. Er zullen twee patiëntencohorten worden gerekruteerd: 28 magere T2D-patiënten en 28 zwaarlijvige T2D-patiënten.

Potentiële deelnemers worden uitgenodigd in het onderzoekscentrum voor een screening/basisbezoek (Bezoek 1). Bij dit bezoek krijgen de deelnemers het Deelnemers Informatieblad (PIS) om door te lezen en krijgen ze de gelegenheid om vragen te stellen. Als ze geïnteresseerd zijn om deel te nemen, zal hun toestemming schriftelijk worden verkregen. Elke deelnemer krijgt dan een reeks niet-invasieve tests. Bij dit basisbezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd:

• Beoordeling van de medische geschiedenis en gelijktijdige medicatie;
• Overzicht van de geschiedenis van diabetes en complicaties;
• Beoordeling van opname-/uitsluitingscriteria;
• Verzamelen van demografische gegevens;
• Vitale functies;
• Fysiek onderzoek;
• Lengte en gewicht;
• Bloeddruk;
• Urine-zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden;
• Aderpunctie (vastenmonster): 20 ml;
• Multiparametrische MRI;
• EndoPAT-testen;
• 6 minuten looptest;
• 12-afleidingen ECG;
• Randomisatie;
• Studiemedicatie verstrekken en patiëntendagboek uitgeven; en
• Verzameling van urinemonsters.

Bij dit bezoek worden de deelnemers gerandomiseerd om eerst liraglutide of pioglitazon te krijgen. Deelnemers die al bepaalde klassen van glucoseverlagende medicijnen gebruiken, kunnen worden uitgesloten van het onderzoek (zie uitsluitingscriteria voor meer informatie). De deelnemers blijven hun eerder voorgeschreven medicijnen gedurende het onderzoek innemen.

Na 16 weken behandeling (bezoek 2) keren de deelnemers terug naar het onderzoekscentrum en krijgen ze de volgende beoordelingen:

• Vitale functies;
• Fysiek onderzoek;
• Bloeddruk;
• Gewicht;
• Aderpunctie (vastenmonster): 20 ml;
• 12-afleidingen ECG;
• Multiparametrische MRI;
• EndoPAT-testen;
• 6 minuten looptest;
• Controleer de huidige medicatielijst en de klinische status van de patiënt;
• Controleer de therapietrouw van de studiemedicatie (dagboekoverzicht); en
• Verzameling van urinemonsters.

De deelnemers hebben dan een wash-outperiode van 8 weken, waarin ze geen studiemedicatie gebruiken. Na deze 8 weken keren ze terug naar het onderzoekscentrum (bezoek 3) en krijgen ze dezelfde beoordelingen als hierboven vermeld voor bezoek 2. Ze beginnen met het tweede onderzoeksgeneesmiddel gedurende 16 weken.

Na 16 weken gaan de deelnemers voor de laatste keer naar het onderzoekscentrum (Bezoek 4) en hebben dezelfde beoordelingen als hierboven vermeld voor Bezoek 2.

Multiparametrische MRI-beoordelingen zullen uit 2 delen bestaan: Magnetische resonantiespectroscopie (MRS): de relatieve concentratie van fosfocreatine ten opzichte van ATP (PCr/ATP) door 31P-MRS en hart- en levertriglyceridengehalte door 1H-MRS.

Verzameld bloed zal worden getest op triglyceriden, alanineaminotransferase, hemoglobine, hematocriet, creatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide, insuline, vrije vetzuren, adiponectine, glucose- en lipidenprofielen, glutaminezuurdecarboxylase-antilichamen , en zinktransporter 8 antilichamen. Urine wordt spot-getest op de verhouding albumine/creatinine.

Eerdere klinische studies hebben een verband gevonden tussen diabetes en verminderde functie van het endotheel van bloedvaten. De EndoPAT 2000 is een machine die de endotheelfunctie meet via 2 sensoren ter grootte van een vingerhoed die op de wijsvingers zijn geplaatst. Dit is een veilige en niet-invasieve manier om de conditie van de bloedvaten van de deelnemer te testen en het testen duurt ongeveer 5 minuten.

De 6 minuten looptest is een inspanningstest waarbij patiënten 6 minuten door een lange, vlakke gang moeten lopen om te zien hoe ver ze in hun eigen tempo kunnen lopen.

Liraglutide wordt eenmaal daags toegediend met 0,6 mg om te beginnen, daarna getitreerd tot 1,2 mg na 2 weken als de glucosewaarden van de deelnemer dit toelaten. Deelnemers worden getraind in het zelf toedienen van de injectie. Na 2 weken behandeling met Liraglutide worden glucosebepalingen uitgevoerd. Pioglitazon wordt oraal ingenomen. De deelnemers worden gestart met 15 mg eenmaal daags; dit wordt na 2 weken getitreerd naar 30 mg en vervolgens naar 45 mg na nog eens 2 weken als de glucosespiegel dit toelaat. Glucosebepalingen worden 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens 4 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd. Deelnemers zullen worden verteld om hun gebruikelijke schema van glucosemonitoring thuis voort te zetten terwijl ze de onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken (er is geen aanvullende monitoring thuis nodig).

Deelnemers krijgen dagboeken om in te vullen terwijl ze beide medicijnen gebruiken.