Cadherine 3 (CDH3)-Gerichte PET bij Longkwaadaardige Tumoren

Kanker is een belangrijke oorzaak van hoge sterftecijfers wereldwijd en een aanzienlijke belemmering voor het verhogen van de levensverwachting. Onder verschillende soorten kanker is longkanker wereldwijd een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren. Volgens wereldwijde kankerstatistieken bedroeg het wereldwijde incidentiecijfer van longkanker in 2020 11,4% en het sterftecijfer 18%. Longkanker is een belangrijke oorzaak van kankersterfte in China en wereldwijd, met name niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en de behandelingsstrategieën evolueren voortdurend. Immunotherapie en gerichte neoadjuvante therapie kunnen helpen bij het elimineren van micrometastasen om postoperatieve recidieven te verminderen, de tumorstadia te verlagen om de resecteerbaarheid van primaire laesies te verbeteren en de langetermijnoverleving van longkankerpatiënten enigszins te verhogen. Voor patiënten met reseceerbare longkanker blijft chirurgie echter de primaire curatieve benadering.

Gezien de aanzienlijke individuele variabiliteit in de behandelingsresultaten van longkanker, de suboptimale effectiviteit van traditionele PET bij het monitoren van de behandelingsrespons en het gebrek aan effectieve methoden voor het onderscheiden van goedaardige en kwaadaardige longnoduli, is er een kritische klinische behoefte aan innovatieve benaderingen. Het benutten van belangrijke moleculaire beeldvormingsmarkers voor preoperatieve beoordeling van de behandelingseffectiviteit en het helpen bij de differentiatie van goedaardige en kwaadaardige longnoduli is een cruciaal wetenschappelijk richting voor ons onderzoeksteam.

In de afgelopen jaren wordt moleculaire beeldvorming steeds vaker toegepast bij kankerdiagnose en -behandeling, waarbij PET-moleculaire beeldvorming naar voren komt als een belangrijk hulpmiddel voor longkankerbeheer. Door gebruik te maken van doelgerichte componenten van moleculaire probes om zich nauwkeurig te binden aan tumorbio markers, in combinatie met straling die vrijkomt uit radionucliden tijdens verval, is het mogelijk om nauwkeurige laesiedetectie en niet-invasieve monitoring te bereiken. Deze benadering belooft langdurige uitdagingen in conventionele PET-beeldvorming voor uitgebreide longkankerbehandeling, zoals hoge vals-positieve percentages, te overwinnen.

Hoogdimensionale multi-omics-technologieën integreren gegevens van genomics, transcriptomics, proteomics en andere niveaus. Door transcriptomics en proteomics te gebruiken, kunnen overgeëxpresseerde eiwitten in longkankerweefsels op weefselniveau worden geïdentificeerd, terwijl ruimtelijke transcriptomics en single-cell transcriptomics de cellulaire lokalisatie van doelproteïnen kunnen valideren. Multi-omics-benaderingen maken systematische verkenning van belangrijke moleculaire doelen in longkanker mogelijk, wat een betrouwbaar pad biedt voor precisiedoelontdekking. Gebruikmakend van een eerder opgestelde grootschalige Chinese multi-omics longkankercohort, gecombineerd met bio-informatica-analyse en in vitro en in vivo moleculaire biologievalidatie, identificeerden de onderzoekers CDH3 als een oppervlaktebiomarker voor niet-kleincellige longkanker.

Cadherine-3 (CDH3) is een glycoproteïne waarvan de abnormale hoge expressie in niet-kleincellige longkanker nauw geassocieerd is met een slechte prognose, versterkte tumorproliferatie en migratie, en de vorming van een immunosuppressieve micro-omgeving. CDH3 is naar voren gekomen als een veelbelovend nieuw therapeutisch doelwit voor longkanker. Momenteel richt de geneesmiddelenontwikkeling gericht op CDH3 zich voornamelijk op antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's). In een studie met vijf patiënten met gevorderde NSCLC met EGFR-mutaties, behaalden deze geneesmiddelen een objectieve responspercentage van wel 80%. Door multi-omics beeldvormingsdoelscreening werd CDH3 geïdentificeerd als een potentieel beeldvormingsdoelwit vanwege de specifieke hoge expressie op het oppervlak van longkankercellen.

Ondersteund door een sleutelproject van de National Natural Science Foundation of China, heeft ons team eerder een CDH3-gericht moleculaire probe, TOI-1, ontwikkeld met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten en heeft een patent aangevraagd (gepubliceerd onder publicatienummer CN121426959A). Deze probe heeft uitstekende gevoeligheid en specificiteit aangetoond in preklinische diermodellen. De onderzoekers werken nu samen met de afdeling Nucleaire Geneeskunde van ons ziekenhuis om een verkennende klinische studie uit te voeren naar de 68Ga-TOI-1 PET-moleculaire probe. 68Ga-TOI-1 PET/CT-beeldvorming wordt verwacht te helpen bij het bepalen van de goedaardige of kwaadaardige aard van tumoren en hun mate van betrokkenheid, tumorbepaling en kwalitatieve diagnose mogelijk te maken, vroege diagnose en herstadiëring van recidiverende tumoren te vergemakkelijken, en wetenschappelijk bewijs te leveren voor ziekthestadiëring, ziekteactiviteitsbeoordeling, behandelingsplanning en prognose-evaluatie.