En studie av Dasatinib og Rituximab for tilbakefall/refraktær kronisk lymfatisk leukemi (BMS-CA180105)

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Bekreftet immunhistologisk diagnose av B-celle CLL og Rai Stage III eller IV sykdom, eller stadium 0-II sykdom som oppfyller NCIWG kriterier for aktiv sykdom som indikert av ett av følgende sykdomsrelaterte symptomer:

   • Vekttap ≥ 10 % i løpet av de siste 6 månedene
   • Ekstrem tretthet
   • Feber over 100,5 grader Fahrenheit i ≥ 2 uker uten tegn på infeksjon
   • Nattesvette uten tegn på infeksjon
   • Bevis på progressiv margsvikt basert på utvikling eller forverring av anemi (< 10 g/dL) eller trombocytopeni (< 100 000 celler/mL)
   • Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni reagerer dårlig på kortikosteroidbehandling
   • Massiv (> 6 cm under venstre costal margin) eller progressiv splenomegali
   • Klumpete (>10 cm i klynge) eller progressiv lymfadenopati
   • Progressiv lymfocytose med > 50 % økning over en 2-måneders periode, eller forventet doblingstid < 6 måneder
2. Residiverende/refraktær CLL som har fremgang med ≥1 tidligere behandling, inkludert en purinnukleosidanalogholdig kur, alkyleringsmiddel eller antistoff (rituximab eller alemtuzumab) eller intoleranse mot purinnukleosidanalogholdig terapi eller uvillig til å motta kjemoterapibehandling.
3. Alder 18 eller eldre
4. ECOG-ytelsesstatus 0-2 (vedlegg B)

5. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • Serumkreatinin < 2x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN)
   • Totalt bilirubin < 2x institusjonell ULN
   • AST, ALT < 2,5x institusjonell ULN
   • Serumnatrium, kalium, magnesium, fosfat og kalsium > den institusjonelle nedre normalgrensen (LLN)
6. Evne til å ta orale medisiner (dasatinib må svelges hel)
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (sensitivitet ≤ 25 IE/L HCG) innen 72 timer før start av studiemedikamentadministrasjon
8. Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode gjennom hele behandlingen og i minst 4 uker etter at studiemedisinen er stoppet
9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Ingen tidligere CLL-relatert behandling innen 28 dager før behandlingsstart med dasatinib.
2. Ingen samtidig bruk av andre etterforskningsmidler.

3. Samtidig medisinsk tilstand som kan øke risikoen for toksisitet, inkludert:

   • Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

     • Hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert angina innen 6 måneder
     • Diagnostisert medfødt lang QT-syndrom
     • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikkelarytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsade de Pointes)
     • Forlenget QTcF-intervall på pre-entry EKG (> 450 msek)
     • 2./3. grads hjerteblokk, ukontrollert hypertensjon eller hjertefrekvens < 50

   • Historie om betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til KLL, inkludert:

     • Diagnostisert medfødt blødningsforstyrrelse (f.eks. von Willebrands sykdom)
     • Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer)
     • Pågående eller nylig betydelig GI-blødning innen 3 måneder
   • Hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres
   • Pleural eller perikardiell effusjon av hvilken som helst grad

   • Tidligere eller nåværende malignitet, med unntak av:

     • Livmorhalskreft Stadium 1B eller mindre
     • Ikke-invasiv basalcelle- og plateepitelhudkarsinom
     • Ondartet melanom med fullstendig respons av varighet > 10 år
     • Andre kreftdiagnoser med full respons av varighet > 5 år
   • Større systemisk eller annen sykdom, inkludert aktiv infeksjon eller aktiv sekundær malignitet som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre pasientens evne til å overholde protokollen, kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre tolkningen av studieresultatene
4. Ingen historie med allergisk reaksjon på dasatinib.

5. Bruk av forbudte samtidige medisiner

   Personer som krever noen av følgende forbudte terapier bør ikke registreres:

   • Bisfosfonater Intravenøse bisfosfonater vil bli holdt tilbake de første 8 ukene av behandlingen på grunn av risikoen for hypokalsemi. Etter at behovet for Ca2+-tilskudd er vurdert og nivåer dokumentert å være >LLN, kan forsøkspersoner på tidligere bisfosfonater startes på nytt med forsiktighet etter etterforskerens skjønn.
   • CYP3A4-hemmere/induktorer/substrater Dasatinib metaboliseres primært av CYP3A4-enzymet. Derfor er potente hemmere av CYP3A4 forbudt under studien; for slike medisiner er det nødvendig med en utvaskingsperiode på ≥ 7 dager før start med dasatinib. Forsøkspersoner bør rådes til ikke å innta betydelige mengder grapefruktjuice.
   • Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av dasatinib:

   CYP3A4-hemmere: Dasatinib er et CYP3A4-substrat. Samtidig bruk av dasatinib og legemidler som hemmer CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, sakinavir, telitromycin) kan øke eksponeringen for dasatinib og bør unngås.

   Hos pasienter som får behandling med dasatinib, bør nøye overvåking av toksisitet og en reduksjon av dasatinib-dosen vurderes dersom systemisk administrering av en potent CYP3A4-hemmer ikke kan unngås.

   -Medikamenter som kan redusere plasmakonsentrasjonen av dasatinib: CYP3A4-induktorer: Legemidler som induserer CYP3A4-aktivitet kan redusere plasmakonsentrasjonen av dasatinib. Hos pasienter hvor CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital) er indisert, bør alternative midler med mindre enzyminduksjonspotensial brukes. Hvis dasatinib må administreres med en CYP3A4-induktor, bør en doseøkning av dasatinib vurderes og godkjennes av hovedforskeren.

   -Medikamenter som kan få plasmakonsentrasjonen endret av dasatinib: CYP3A4-substrater: CYP3A4-substrater som er kjent for å ha en smal terapeutisk indeks som alfentanil, astemizol, terfenadin, cisaprid, cyklosporin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, eller tagot allimroid, ergotamin, dihydroergotamin) bør administreres med forsiktighet hos pasienter som får dasatinib.

   • Mindre kraftige hemmere, induktorer og substrater for CYP3A4 er begrenset.
   • Johannesurt (Hypericum perforatum):

   Kan redusere dasatinib plasmakonsentrasjoner uforutsigbart. Pasienter som får dasatinib bør ikke ta johannesurt.

   • Antacida Ikke-kliniske data viser at løseligheten til dasatinib er pH-avhengig. Samtidig administrering av dasatinib med antacida bør unngås. Hvis syrenøytraliserende terapi er nødvendig, bør antaciddosen administreres minst 2 timer før eller 2 timer etter dosen av dasatinib.
   • H2-blokkere/protonpumpehemmere Langvarig undertrykkelse av magesyresekresjon av H2-blokkere eller protonpumpehemmere (f.eks. famotidin og omeprazol) vil sannsynligvis redusere eksponeringen for dasatinib. Samtidig bruk av H2-blokkere eller protonpumpehemmere med dasatinib anbefales ikke. Bruk av antacida bør vurderes i stedet for H2-blokkere eller protonpumpehemmere hos pasienter som får dasatinib-behandling.
   • Medisiner som forlenger QT-intervallet

   Personer som er registrert i denne studien bør ikke ta eller begynne å ta samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Hvis slike medisiner allerede tas av pasienten før studien starter, er det nødvendig med en utvaskingsperiode på ≥ 7 dager før start av dasatinib. Medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake Torsades de Pointes ventrikulær arytmi (se http://www.qtdrugs.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm ):

   • Kinidin, prokainamid, disopyramid
   • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
   • Erytromycin, klaritromycin
   • Klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid

   • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenikk, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin. Skulle etterforskeren tro at det er eksplisitt forbudt å starte behandling med en potensielt QT-forlengende medisin (annet enn den personen) omsorg, må etterforskeren kontrollere at forsøkspersonens tidligere EKG under terapi ikke har vist en QTcF ≥ 450 msek eller en økning i QTc ≥ 60 ms over baseline-verdien.

     • Antikoagulantia og medisiner som hemmer blodplatefunksjonen Forsiktighet bør utvises hvis pasienter må ta medisiner som hemmer blodplatefunksjonen eller antikoagulantia.

   Forsøkspersoner som er registrert i denne studien bør ikke ta samtidig medisiner som varig hemmer blodplatefunksjonen. For slike medisiner er det nødvendig med en utvaskingsperiode på ≥ 7 dager før du starter dasatinib. (Agenser som hemmer blodplatefunksjonen forbigående eller hemmer koagulasjon av andre mekanismer er begrenset.)

   Medisiner som direkte og varig hemmer blodplatefunksjonen inkluderer:

   • aspirin eller aspirinholdige kombinasjoner, klopidogrel, dipyridamol
   • tirofiban, dipyridamol, epoprostenol, eptifibatid, cilostazol, abciximab, tiklopidin, cilostazol

   Medisiner som direkte og varig hemmer antikoagulasjon inkluderer:

   • warfarin, heparin/heparin med lav molekylvekt [f.eks. danaparoid, dalteparin, tinzaparin, enoksaparin]
   • Unntak: lavdose warfarin for profylakse for å forhindre katetertrombose, og heparin for spyling av IV-linjer.

6. Kvinner som er gravide (inkludert har en positiv graviditetstest) eller ammer, eller som ikke kan/vil praktisere en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 4 uker etter avsluttet studiemedisin, eller menn som er seksuelle partnere derav.

   • Seksuelt aktive kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien, på en måte slik at risikoen for svikt minimeres. Før studieregistrering må WOCBP informeres om viktigheten av å unngå graviditet under prøvedeltakelse og potensielle risikofaktorer for en utilsiktet graviditet.
   • Alle WOCBP MÅ ha en negativ graviditetstest før de første gang får dasatinib. Hvis graviditetstesten er positiv, må pasienten ikke få dasatinib og må ikke delta i studien.
7. Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smittsom) sykdom