TMMR (Total Mesometrial Resection) Registerstudie (TMMR-RS)

Begrunnelse for multimodal behandling av livmorhalskreft i FIGO stadier IB-IIA ifølge M. Hoeckel: Total mesometrial reseksjon (TMMR) er en nyutviklet prosedyre for kirurgisk behandling av livmorhalskreft av FIGO stadium IB til IIB. Prosedyren er basert på embryologisk bestemt kirurgisk anatomi som ble generert fra undersøkelser av embryonal og fosterutvikling av det Müllerske organsystemet og av lokal tumorspredning av livmorhalskreft på makroskopisk, mikroskopisk og molekylært nivå (11-13). Observasjonen av at livmorhalskreften følger det embryologisk avledede kompartmenthierarkiet førte til definisjonen av et nytt radikalitetsprinsipp for onkologisk kirurgi, dvs. reseksjon av en svulst innenfor grensene til avdelingen som representerer den morfogenetiske enheten til tumoropprinnelsen. En reseksjon som følger dette prinsippet fører til høy lokal kontroll (>95%) uten ekstra strålebehandling. Reseksjonslinjen til skjeden er plassert inne i avdelingen, derfor er det nødvendig med en intraoperativ undersøkelse av frosset snitt av TMMR-prøven for å oppnå brede marginer. Tilstøtende strukturer som tilhører en annen morfogenetisk enhet kan reddes til tross for umiddelbar nærhet til svulsten. De autonome nervene reddes med TMMR-konseptet samt urinlederne, urinblæren og deres mesenterier som inneholder alle blodkar, og endetarmen med mesorectum.

Terapeutisk LNE: Med TMMR må tLNE gjøres med terapeutisk hensikt, slik at det ved lymfeknutemetastaser kan oppnås en høy regional tumorkontroll uten adjuvant strålebehandling (27). Terapeutisk bekken-tLNE trenger fjerning av lymfeknutegruppene innenfor rammen av den klassiske systematiske bekken-LNE og i tillegg det paraviscerale fettvevet som er dårligere enn obturatornerven, perispinale, gluteale og presakrale lymfeknuter enn S2. Den terapeutiske bekken-LNE utføres med eksponering og beskyttelse av plexus hypogastricus superior, nervus hypogastricus og plexus hypogastricus inferior og alle ureterforsynende kar, bilateralt. Ved intraoperativ tegn på bekkenlymfeknutemetastaser i førstelinjeknuter må trinnvis stigende terapeutisk para-aorta LND med beskyttelse av plexus hypogastricus superior og nervi splanchnici lumbales gjøres. Til dags dato har ingen prospektiv, randomisert studie vist en overlevelsesfordel ved adjuvant kjemoterapi alene hos pasienter med tidlig livmorhalskreft og histopatologiske risikofaktorer. Imidlertid har retrospektive studier og resultatene til Peters et al. (20), sammenligning av adjuvant kjemoterapi med strålebehandling alene hos pasienter etter operasjon for livmorhalskreft tyder på at adjuvant kjemoterapi kan ha en innvirkning på overlevelsen. Den mulige effekten av adjuvant kjemoterapi bør tas i betraktning ved bruk av kun kirurgiske terapeutiske konsepter (23;25). Derfor ble adjuvant kjemoterapi i tilfelle risikofaktorer utført Hoeckels studie. Den monoinstitusjonelle prospektive studien ved Universitetet i Leipzig, Institutt for gynekologi og obstetrikk, har vist at behandlingskonseptet for livmorhalskreft FIGO stadier IB-IIB inkludert TMMR og terapeutisk LNE uten adjuvant strålebehandling oppnår en markant forbedret terapeutisk indeks sammenlignet med historisk kontroller (16;22): lokoregional kontroll var 96 % versus 91 %, tilbakefallsfri overlevelse etter tre år var 93 % vs. 84 %, behandlingsforårsakede bivirkninger var 9 % utelukkende grad II vs. 28 % grad II og III (11-13).

Vitenskapelige mål

1. Observasjon av resultater av standardisering av radikal hysterektomi og terapeutisk lymfadenektomi ved livmorhalskreft FIGO IB -IIA på grunnlag av ontogenetisk definert kompartmentteori i en multisentrisk tilnærming av TMMR/LND i klinisk rutine
2. Vurdering av lokoregionalt residiv i dette konseptet uten strålebehandling som viser at postoperativ bestråling og tilhørende sykelighet også kan unngås og bestråling kan opprettholdes for redning ved tilbakefall under kliniske rutiner
3. Bekreftelse av den lave sykeligheten av TMMR på grunn av autonom nerve- og karbevaring ved samtidige urogynekologiske og psykoseksuelle underprotokoller i klinisk rutinebehandling

Krav til deltakende sentre i registerstudiet

1. Studie av pedagogisk video (M. Hoeckel, Leipzig 2010; R. Kimmig, Essen 2012)
2. Bestått Deltakelse på 2-dagers opplæring om TMMR ved "Leipzig School of Oncological Surgery"
3. Utføre minst 10 TMMR-prosedyrer ved deltakende institusjon/år
4. Evaluering av kirurgisk teknikk ved den deltakende institusjonen av prof. Hoeckel (Leipzig) eller prof. Kimmig (Essen) eller vikar bestemt av M.Hoeckel eller R. Kimmig
5. Sikring av standardisert opparbeidelse av den kirurgiske prøven av patologer i henhold til protokollen (Prof. Horn, Leipzig)
6. Aksept for studiedeltakelse av ansvarlig prosjektleder og forpliktelse av nettbasert dokumentasjon av primære histopatologiske og kliniske data samt oppfølgingsdata ved vurdering.

Primære resultatmål:

(1) Progresjonsfri overlevelse, definert som tiden fra TMMR til et lokalt eller regionalt tilbakefall, av en fjernmetastase eller til død av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som kommer først. Samtidig forekomst av bekken- og fjernmetastaser anses som fjernt, men bør dokumenteres i detalj.

Sekundære effektmål:

1. Total overlevelse, definert som tid fra TMMR til død uansett årsak; Hyppighet av lokoregionalt tilbakefall og frekvens av fjernmetastaser ved 3 år.
2. Postoperativ dysfunksjon av blære/urethra og av psykoseksuell funksjon, vurdert som beskrevet i den urogynekologiske og psykoseksuelle underprotokollen.

Sekundære sikkerhetstiltak:

1. Terapi-indusert sykelighet på blære/urethra, rektum/tarm, vagina/vulva, vurdert av LENT-SOMA-scoringsystemet på følgende tidspunkter etter operasjonen: subjektiv skala på dag 1, uke 1 og 2, måned 3; subjektiv og objektiv skala på måned 12 og 24. Spørreskjemaene utviklet av Davidson (7) vil bli brukt; Tid fra operasjon til første vannlating; Akutte komplikasjoner av kirurgi; uønskede og alvorlige uønskede hendelser.
2. Livskvalitet ved EORTC-QLQ-C30 spørreskjema 12 og 24 måneder etter operasjonen.

Målet med studien er å vurdere residivrate og sykelighet etter TMMR/LNE uten ekstra strålebehandling i en multisentrisk observasjon av klinisk rutinebehandling. I tillegg vil standardisering av radikal hysterektomi og av patologisk arbeid opp for stadium Ib til IIa livmorhalskreft oppnås som beskrevet i "Krav til deltakende sentre". To primære endepunkter vil bli undersøkt, rangert etter deres relevans: (1) PFS og (2) Seneffekter på blære/urethra, målt ved den subjektive skalaen til LENT-SOMA-systemet. En hierarkisk strategi vil bli brukt.

Ytterligere tid til hendelsesendepunkter vil bli illustrert av Kaplan-Meier-plott og analysert som det primære endepunktet se ovenfor.