Kateterablasjon sammenlignet med farmakologisk terapi for atrieflimmer (CAPTAF-forsøk) (CAPTAF)

Det er en randomisert, åpen, multisenterstudie der pasienter med symptomatisk paroksysmal eller vedvarende atrieflimmer vil bli randomisert til behandling med enten kateterablasjon for pulmonal veneisolasjon eller optimalisert konvensjonell farmakologisk terapi. Pasientene vil få en implanterbar hjertemonitor, Reveal XT, implantert subkutant, før en to måneders "Run-in"-periode hvorfra den grunnleggende atrieflimmerbelastningen vil bli definert, som vil gi et objektivt grunnlag for å vurdere AF-byrden i 3 år.

Etter oppstart av randomisert behandling vil pasientene følges etter 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 og 48 måneder. Ved utålelig symptomatisk atrieflimmer til tross for tildelt behandling, vil forsøkspersonene byttes til det alternative regimet, på pasientens forespørsel.

Ablasjonen vil bestå av pulmonal veneisolasjon for både paroksysmal og vedvarende atrieflimmer. En lineær lesjon ved venstre atrietak er valgfritt for pasienter med residiv etter en første prosedyre eller primært for pasienter med vedvarende atrieflimmer. En andre ablasjonsprosedyre kan utføres tidligst 3 måneder etter den første prosedyren, hvis symptomene vedvarer eller gjentar seg. Epikardiell off-pumpablasjon kan tilbys etter mislykkede forsøk på transvenøs kateterablasjon tidligst 3 måneder etter siste prosedyre. Hvis den andre transvenøse ablasjonsprosedyren mislykkes, kan pasienter tilbys i) en tredje transvenøs ablasjonsprosedyre eller ii) en epicardial off-pump-prosedyre. I tilfelle pasienten avslår en tredje intervensjon til tross for tilbakefall, bør pasienten fortsette på de samme antiarytmiske legemidlene. Dersom nye tidligere uprøvde legemidler foreskrives, vil pasienten bli definert som endring av behandling (og mislykket ablasjon). Ablasjon kan utføres ved bruk av radiofrekvensenergi med irrigert spiss eller med kryoenergi ved bruk av Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter. En fullstendig pulmonal veneisolasjon vil bli definert ved å dokumentere PV-inngangsblokk i hver vene ved hjelp av et sirkulært kartleggingskateter.

Antiarytmika som gjenstår å bli testet for frekvens- og rytmekontroll kan inkludere tidligere testede tolererbare antiarytmika hvis dosene var utilstrekkelige. Optimalisert antiarytmisk medikamentterapi inkluderer testing av alle tilgjengelige antiarytmiske legemidler i tilstrekkelige doser, inkludert amiodaron 600 mg én gang daglig i 7-10 dager, og 100-200 mg én gang daglig deretter; sotalol: 80-160 mg to ganger daglig; flekainid 100 til 150 mg to ganger daglig eller hele dosen som slow-release formel en gang daglig; propafenon 300 mg to ganger daglig; og disopyramid 250-375 mg to ganger daglig, og potensielt nye antiarytmiske legemidler kommersielt tilgjengelig i løpet av studieperioden.

En monitor vil verifisere at data registrert på prosedyreskjemaene er korrekte gjennom kvartalsvis kommunikasjon, gjennomgang av kateteriseringsrapporter og medisinske journaler. I samsvar med gjeldende regelverk vil en monitor (studiesykepleier fra Uppsala) kontakte stedet før studiestart for å gjennomgå med protokollen for personalet på stedet, studiekravene og deres ansvar for å tilfredsstille studiekravene, om nødvendig. Ved gjennomgang av datainnsamlingsprosedyrer vil diskusjonen også omfatte identifikasjon, avtale og dokumentasjon av dataelementer som saksjournalskjemaer (CRF), pasientmapper (papir eller database), sporing av undersøkelser og spørreskjemaer vil tjene som kildedokument for. Etterforskeren og lederen av den medisinske institusjonen er enige om at monitoren skal gi direkte tilgang til alle relevante dokumenter når det er nødvendig og i tilfelle revisjon. For å sikre samsvar kan monitoren gjennomføre en kvalitetssikringsrevisjon, som kan finne sted når som helst under eller etter fullføring av studien.

Biometriseksjonen ved Uppsala Clinical Research Center er ansvarlig for Data Management. Alle data vil bli registrert i CRF-ene og lagt inn via eCRF direkte i et nettbasert datafangstsystem bortsett fra elektronisk tilgjengelige data som lastes direkte inn i studiedatabasen. Hvert undersøkelsessted vil ha autorisert stedspersonell som er ansvarlig for å legge inn dataene, samt for å endre og korrigere dataene i henhold til instruksjoner gitt av Uppsala Clinical Research Centre (UCR) og koordineringssenteret. Alle endringer vil bli sporet av et revisjonsspor. Den stedspesifikke etterforskeren vil signere eCRF elektronisk når dataene er gjennomgått og redigert, og kildedataverifisering er utført.

Databasestengingen vil bli utført i tre trinn, det første når alle data fra de første 12 månedene er lagt inn, det andre når alle data fra 24 måneders perioden er lagt inn og det tredje når hele studieperioden på 48 måneder er lagt inn . Alle datasett som brukes for 12- og 24-månedersanalysene vil bli låst separat. Prosedyrer: Når alle data er lagt inn i databasen og alle spørsmål er løst, starter prosedyrene for stenging av database.

Komplikasjoner er definert som akutte hvis de oppstår innen 1 uke etter initialisert behandling, og sent hvis de oppstår en uke etter initialisert behandling. Alle "Alvorlige bivirkninger" skal dokumenteres på "Bivirkningsskjema" OG "Skjema for alvorlige bivirkninger". Alle "Uønskede hendelser" skal dokumenteres i "Bivirkningsskjemaet". Alle hendelser som er en del av å utføre en kateteriseringsprosedyre vil bli rapportert. Alle alvorlige uforutsette hendelser, uansett om de anses å være relatert til prosedyren eller ikke, men som har en viss sammenheng med kateteriseringen enten av timing eller fysiologi, vil bli rapportert. Andre blødninger enn større blødningshendelser bør rapporteres som mindre blødninger. Alle hendelser relatert til farmakologisk behandling vil bli rapportert.

Prosedyrekomplikasjoner er definert som de som oppstår under eller innen 1 måned etter prosedyren, inkludert død, større blødninger, vaskulær skade, cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, perikardiell effusjon med eller uten tamponade, venøs eller systemisk emboli, phrenic nerve lammelse og hjerteblokk. . Hendelser som inntreffer senere enn 1 måned etter prosedyren og definert som relatert til prosedyren er lungevenestenose, tamponade, retroperitonealt hematom og atrio-øsofageal fistel (se nedenfor).

Forholdet til enhetens prosedyre eller medikament, intensitet, utfall og handlinger som er utført vil bli beskrevet i henhold til internasjonale forskrifter.

Statistiske metoder. Alle kontinuerlige variabler vil bli presentert per behandlingsgruppe ved bruk av beskrivende statistikk ved middelverdier, SD, maks og min verdier, i tillegg vil medianer, 25. og 75. persentil bli presentert når det er egnet.

Analysen av gjennomsnittlig endring i det primære endepunktet vil være tosidig og utføres som en uparet t-test på 5 % signifikansnivå. Forskjellen mellom behandlingsgruppene med tilsvarende tosidig 95 % konfidensintervall basert på en normal tilnærming vil bli presentert. De kontinuerlige sekundære endepunktene vil bli analysert på samme måte som det primære endepunktet, men resultatene vil bli tolket beskrivende. Kaplan-Meier estimater og log-rank test vil bli brukt for å bestemme forekomsten av de sekundære endepunktene over tid. Alle kategoriske sekundære endepunkter vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper med frekvenstabeller og Fisher's Exact Test inkludert 95 % konfidensintervall der det er mulig. Bivirkninger vil bli oppsummert per behandlingsgruppe etter kroppssystem/organsystem, foretrukne termer, intensitet, alvorlighetsgrad og forhold. Laboratoriedata for effekt vil bli presentert i gjennomsnittlige endringstabeller.

Nullhypotesen (H0) er at forskjellen i gjennomsnittlig endring fra baseline til 12 måneder etter baseline i generell helse mellom de to behandlingene er null;- gjennomsnittlig endring for behandlingsgruppen kateterablasjon (μ 1) og - gjennomsnittlig endring for behandlingsgruppe optimalisert konvensjonell farmakologisk terapi (μ 2) Sikkerhet - Alle randomiserte pasienter vil inkluderes i sikkerhetsanalysen. Kun observerte observasjoner brukes i sikkerhetsanalysen.

Intention to treat (ITT) - Alle randomiserte pasienter. Hovedanalysen vil bli utført på ITT-populasjonen.

Per protokoll (PP) - Alle randomiserte pasienter som fullfører studiebehandlingsperioden på 12 måneder uten noe større protokollbrudd (for eksempel manglende valgbarhet, tidlige uttak, dårlig etterlevelse).

En undergruppeanalyse vil avgjøre om sinusrytme oppnådd ved AF-ablasjon er overlegen sinusrytme oppnådd ved farmakologisk terapi for frekvens- og/eller rytmekontroll. I tillegg vil det bli gjort en sammenligning mellom pasienter med sinusrytme og pasienter med atrieflimmer uavhengig av tildelt behandling. Begge analysene vil bli utført med hensyn til livskvalitet, sykelighet (sammensatt, se sekundært endepunkt 1), kardiovaskulære sykehusinnleggelser, trening/ fysisk kapasitet, sikkerhet og helseøkonomi ved 12 og 24 måneder.

Alle kontinuerlige variabler vil bli presentert per behandlingsgruppe ved bruk av beskrivende statistikk ved gjennomsnitt, standardavvik, maks- og min-verdier, i tillegg vil medianer, 25. og 75. persentil bli presentert når det er egnet. Analysen av gjennomsnittlig endring i det primære endepunktet vil være tosidig og utføres som en uparet t-test på 5 % signifikansnivå. Forskjellen mellom behandlingsgruppene med tilsvarende tosidig 95 % konfidensintervall basert på en normal tilnærming vil bli presentert.

De kontinuerlige sekundære endepunktene vil bli analysert på samme måte som det primære endepunktet, men resultatene vil bli tolket beskrivende.

Kaplan-Meier estimater og log-rank test vil bli brukt for å bestemme forekomsten av de sekundære endepunktene over tid. Alle kategoriske sekundære endepunkter vil bli sammenlignet mellom behandlingsgrupper med frekvenstabeller og Fisher's Exact Test inkludert 95 % konfidensintervall der det er mulig. Bivirkninger vil bli oppsummert per behandlingsgruppe etter kroppssystem/organsystem, foretrukne termer, intensitet, alvorlighetsgrad og forhold.

Betraktninger om prøvestørrelse: Det primære endepunktet er endringen i generell helse fra baseline til 12 måneder etter baseline. Basert på tidligere studier er det antatt at variabelen er normalfordelt med et standardavvik for endringen i Allmennhelse på 20 enheter og en forventet forskjell mellom grupper på minst 10,5 enheter. Å oppdage en forskjell på 10,5 enheter i generell helse (tilsvarende en forbedring på 15 %, forutsatt en gjennomsnittlig generell helse på 70 enheter i den konvensjonelle farmakologiske terapigruppen) med en styrke på 80 % og en type I-feil på 5 % (to -sidet alternativ), kreves en prøvestørrelse på ca. 58 forsøkspersoner i hver behandlingsgruppe, det vil si et totalt antall på 116 pasienter. Ytterligere 20 pasienter legges til for å sikre beregnet antall pasienter for analyse ved 12 måneder. Kraften til å oppdage en forskjell på 10,5 for 136 (116+20) og 140 (minste forventet totale antall) pasienter er henholdsvis 85 % og 86 %.

En 1:1 blokkrandomisering vil bli brukt innen hvert senter, og stratifiserer pasienter mellom paroksysmal og vedvarende AF.