Katheterablation im Vergleich mit pharmakologischer Therapie bei Vorhofflimmern (CAPTAF-Studie) (CAPTAF)

Es handelt sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Studie, in der Patienten mit symptomatischem paroxysmalem oder anhaltendem Vorhofflimmern randomisiert entweder einer Behandlung mit Katheterablation zur Pulmonalvenenisolierung oder einer optimierten konventionellen pharmakologischen Therapie zugewiesen werden. Die Patienten erhalten einen implantierbaren Herzmonitor, Reveal XT, der subkutan implantiert wird, vor einer zweimonatigen „Run-in“-Periode, in der die grundlegende Belastung durch Vorhofflimmern definiert wird, die eine objektive Grundlage zur Beurteilung der Belastung durch Vorhofflimmern für 3 Jahre liefert.

Nach Beginn der randomisierten Therapie werden die Patienten nach 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 und 48 Monaten nachbeobachtet. Im Falle eines unerträglichen symptomatischen Vorhofflimmerns trotz zugewiesener Behandlung werden die Patienten auf Wunsch des Patienten auf das alternative Regime umgestellt.

Die Ablation besteht aus einer Pulmonalvenenisolierung sowohl bei paroxysmalem als auch bei persistierendem Vorhofflimmern. Eine lineare Läsion am linken Vorhofdach ist optional bei Patienten mit Rezidiv nach einem Ersteingriff oder primär nur bei Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern. Eine zweite Ablation darf frühestens 3 Monate nach der ersten durchgeführt werden, wenn die Symptome anhalten oder wiederkehren. Eine epikardiale Off-Pump-Ablation kann nach erfolglosen Versuchen einer transvenösen Katheterablation frühestens 3 Monate nach dem letzten Eingriff angeboten werden. Wenn das zweite transvenöse Ablationsverfahren fehlschlägt, kann den Patienten i) ein drittes transvenöses Ablationsverfahren oder ii) ein epikardiales Off-Pump-Verfahren angeboten werden. Lehnt der Patient einen dritten Eingriff trotz Rezidiv ab, sollte der Patient mit den gleichen Antiarrhythmika fortfahren. Wenn neue, zuvor nicht getestete Medikamente verschrieben werden, wird der Patient als Behandlungswechsel (und fehlgeschlagene Ablation) definiert. Die Ablation kann unter Verwendung von Hochfrequenzenergie mit gespülter Spitze oder mit Kryoenergie unter Verwendung des Arctic Front™ Cardiac CryoAblation Catheter durchgeführt werden. Eine vollständige Pulmonalvenenisolation wird definiert, indem der PV-Eingangsblock in jeder Vene mit einem kreisförmigen Mapping-Katheter dokumentiert wird.

Antiarrhythmika, die noch auf Frequenz- und Rhythmuskontrolle getestet werden müssen, können zuvor getestete verträgliche Antiarrhythmika umfassen, wenn die Dosierungen unzureichend waren. Eine optimierte antiarrhythmische Arzneimitteltherapie umfasst das Testen aller verfügbaren antiarrhythmischen Arzneimittel in angemessenen Dosierungen, einschließlich Amiodaron 600 mg einmal täglich für 7–10 Tage und 100–200 mg einmal täglich danach; Sotalol: 80-160 mg zweimal täglich; Flecainid 100 bis 150 mg zweimal täglich oder die gesamte Dosis als Retardformel einmal täglich; Propafenon 300 mg zweimal täglich; und Disopyramid 250–375 mg zweimal täglich und potenziell neue Antiarrhythmika, die während des Studienzeitraums im Handel erhältlich sind.

Ein Monitor überprüft, ob die auf den Verfahrensformularen aufgezeichneten Daten korrekt sind, indem er vierteljährlich kommuniziert, die Katheterisierungsberichte und Krankenakten überprüft. In Übereinstimmung mit den geltenden Vorschriften wird sich ein Monitor (Study Nurse aus Uppsala) vor Beginn der Studie mit dem Zentrum in Verbindung setzen, um bei Bedarf mit dem Personal des Zentrums das Protokoll, die Studienanforderungen und ihre Verantwortlichkeiten zur Erfüllung der Studienanforderungen zu besprechen. Bei der Überprüfung der Datenerhebungsverfahren umfasst die Diskussion auch die Identifizierung, Vereinbarung und Dokumentation von Datenelementen, für die die Fallaufzeichnungsformulare (CRF), Patientenakten (Papier oder Datenbank), Nachverfolgungen von Untersuchungen und Fragebögen als Quelldokument dienen. Der Prüfer und der Leiter der medizinischen Einrichtung sind sich einig, dass der Monitor bei Bedarf und im Falle einer Prüfung direkten Zugang zu allen relevanten Dokumenten erhalten sollte. Um die Einhaltung sicherzustellen, kann der Monitor ein Qualitätssicherungsaudit durchführen, das jederzeit während oder nach Abschluss der Studie stattfinden kann.

Die Abteilung Biometrie am Uppsala Clinical Research Center ist für das Datenmanagement verantwortlich. Alle Daten werden in den CRFs aufgezeichnet und über eCRF direkt in ein webbasiertes Datenerfassungssystem eingegeben, mit Ausnahme von elektronisch verfügbaren Daten, die direkt in die Studiendatenbank geladen werden. Jeder Prüfstandort verfügt über autorisiertes Standortpersonal, das für die Eingabe der Daten sowie für die Änderung und Korrektur der Daten gemäß den Anweisungen des Uppsala Clinical Research Center (UCR) und des koordinierenden Zentrums verantwortlich ist. Alle Änderungen werden durch einen Audit-Trail nachverfolgt. Der standortspezifische Ermittler signiert den eCRF elektronisch, wenn die Daten überprüft und bearbeitet wurden und die Überprüfung der Quelldaten durchgeführt wurde.

Der Datenbankabschluss wird in drei Schritten durchgeführt, der erste, wenn alle Daten der ersten 12 Monate eingegeben wurden, der zweite, wenn alle Daten der 24-Monats-Periode eingegeben wurden und der dritte, wenn der gesamte Studienzeitraum von 48 Monaten eingegeben wurde . Alle für die 12- und 24-Monatsanalysen verwendeten Datensätze werden separat gesperrt. Verfahren: Wenn alle Daten in die Datenbank eingegeben und alle Abfragen gelöst sind, wird das Verfahren zum Schließen der Datenbank gestartet.

Komplikationen werden als akut definiert, wenn sie innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Therapie auftreten, und spät, wenn sie eine Woche nach Beginn der Therapie auftreten. Alle „schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse“ sollten auf dem „Formular zu unerwünschten Ereignissen“ UND dem „Formular zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen“ dokumentiert werden. Alle „Nebenwirkungen“ sollten im „Formular zu Nebenwirkungen“ dokumentiert werden. Alle Ereignisse, die Teil der Durchführung eines Katheterisierungsverfahrens sind, werden gemeldet. Alle schwerwiegenden unerwarteten Ereignisse werden gemeldet, unabhängig davon, ob sie als mit dem Eingriff in Zusammenhang stehend angesehen werden oder nicht, die jedoch zeitlich oder physiologisch mit der Katheterisierung zusammenhängen. Andere Blutungen als schwere Blutungen sollten als geringfügige Blutungen gemeldet werden. Alle Ereignisse im Zusammenhang mit der pharmakologischen Therapie werden gemeldet.

Eingriffskomplikationen sind definiert als solche, die während oder innerhalb von 1 Monat nach dem Eingriff auftreten, einschließlich Tod, schwere Blutungen, Gefäßverletzungen, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Perikarderguss mit oder ohne Tamponade, venöse oder systemische Embolie, Zwerchfelllähmung und Herzblock . Ereignisse, die später als 1 Monat nach dem Eingriff auftreten und als im Zusammenhang mit dem Eingriff definiert sind, sind Pulmonalvenenstenose, Tamponade, retroperitoneales Hämatom und atrioösophageale Fistel (siehe unten).

Beziehung zum Gerät Verfahren oder Medikament, Intensität, Ergebnis und ergriffene Maßnahmen werden gemäß den internationalen Vorschriften beschrieben.

Statistische Methoden. Alle kontinuierlichen Variablen werden pro Behandlungsgruppe unter Verwendung von deskriptiven Statistiken durch Mittelwert, Standardabweichung, Höchst- und Mindestwerte dargestellt, zusätzlich werden Mediane, 25. und 75. Perzentile dargestellt, wenn dies geeignet ist.

Die Analyse der mittleren Änderung des primären Endpunkts ist zweiseitig und wird als ungepaarter t-Test auf einem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit entsprechendem zweiseitigem 95 %-Konfidenzintervall basierend auf einer normalen Annäherung wird dargestellt. Die kontinuierlichen sekundären Endpunkte werden auf die gleiche Weise wie der primäre Endpunkt analysiert, aber die Ergebnisse werden deskriptiv interpretiert. Kaplan-Meier-Schätzungen und Log-Rank-Tests werden verwendet, um das Auftreten der sekundären Endpunkte im Laufe der Zeit zu bestimmen. Alle kategorialen sekundären Endpunkte werden zwischen den Behandlungsgruppen mit Häufigkeitstabellen und Fisher's Exact Test einschließlich 95 %-Konfidenzintervallen, sofern möglich, verglichen. Unerwünschte Ereignisse werden pro Behandlungsgruppe nach Körpersystem/Systemorganklasse, bevorzugten Begriffen, Intensität, Schweregrad und Beziehung zusammengefasst. Labordaten zur Wirksamkeit werden in Tabellen mit mittleren Veränderungen dargestellt.

Die Nullhypothese (H0) besagt, dass der Unterschied in der mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis 12 Monate nach dem Ausgangswert im allgemeinen Gesundheitszustand zwischen den beiden Behandlungen null beträgt; – mittlere Änderung für die Behandlungsgruppe Katheterablation (μ 1) und – mittlere Änderung für die Behandlungsgruppe optimierte konventionelle pharmakologische Therapie (μ 2) Sicherheit – Alle randomisierten Patienten werden in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen. In der Sicherheitsanalyse werden nur beobachtete Beobachtungen verwendet.

Behandlungsabsicht (ITT) – Alle randomisierten Patienten. Die Hauptanalyse wird an der ITT-Population durchgeführt.

Per Protokoll (PP) – Alle randomisierten Patienten, die den Studienbehandlungszeitraum von 12 Monaten ohne größere Protokollverletzung abschließen (z. B. Nicht-Eignung, vorzeitiger Abbruch, schlechte Compliance).

Eine Subgruppenanalyse wird bestimmen, ob der durch AF-Ablation erhaltene Sinusrhythmus dem durch pharmakologische Therapie erhaltenen Sinusrhythmus zur Frequenz- und/oder Rhythmuskontrolle überlegen ist. Zusätzlich erfolgt ein Vergleich zwischen Patienten mit Sinusrhythmus und Patienten mit Vorhofflimmern unabhängig von der zugeordneten Therapie. Beide Analysen werden im Hinblick auf Lebensqualität, Morbidität (zusammengesetzt, siehe sekundärer Endpunkt 1), kardiovaskuläre Krankenhauseinweisungen, Bewegung/körperliche Leistungsfähigkeit, Sicherheit und Gesundheitsökonomie nach 12 und 24 Monaten durchgeführt.

Alle kontinuierlichen Variablen werden pro Behandlungsgruppe unter Verwendung deskriptiver Statistiken durch Mittelwert, Standardabweichung, Maximal- und Minimalwerte dargestellt, zusätzlich werden Mediane, 25. und 75. Perzentile dargestellt, wenn dies geeignet ist. Die Analyse der mittleren Änderung des primären Endpunkts ist zweiseitig und wird als ungepaarter t-Test auf einem Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit entsprechendem zweiseitigem 95 %-Konfidenzintervall basierend auf einer normalen Annäherung wird dargestellt.

Die kontinuierlichen sekundären Endpunkte werden auf die gleiche Weise wie der primäre Endpunkt analysiert, aber die Ergebnisse werden deskriptiv interpretiert.

Kaplan-Meier-Schätzungen und Log-Rank-Tests werden verwendet, um das Auftreten der sekundären Endpunkte im Laufe der Zeit zu bestimmen. Alle kategorialen sekundären Endpunkte werden zwischen den Behandlungsgruppen mit Häufigkeitstabellen und Fisher's Exact Test einschließlich 95 %-Konfidenzintervallen, sofern möglich, verglichen. Unerwünschte Ereignisse werden pro Behandlungsgruppe nach Körpersystem/Systemorganklasse, bevorzugten Begriffen, Intensität, Schweregrad und Beziehung zusammengefasst.

Überlegungen zur Stichprobengröße: Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des allgemeinen Gesundheitszustands vom Ausgangswert bis 12 Monate nach dem Ausgangswert. Basierend auf früheren Studien wird angenommen, dass die Variable normalverteilt ist mit einer Standardabweichung für die Veränderung des allgemeinen Gesundheitszustands von 20 Einheiten und einem erwarteten Unterschied zwischen den Gruppen von mindestens 10,5 Einheiten. Um einen Unterschied von 10,5 Einheiten im allgemeinen Gesundheitszustand (entsprechend einer Verbesserung von 15 % bei einem mittleren allgemeinen Gesundheitszustand von 70 Einheiten in der Gruppe mit konventioneller pharmakologischer Therapie) mit einer Power von 80 % und einem Typ-I-Fehler von 5 % (zwei -seitige Alternative) ist eine Stichprobengröße von etwa 58 Probanden in jeder Behandlungsgruppe erforderlich, d. h. eine Gesamtzahl von 116 Patienten. Weitere 20 Patienten werden hinzugefügt, um die berechnete Anzahl von Patienten für die Analyse nach 12 Monaten sicherzustellen. Die Power, einen Unterschied von 10,5 für 136 (116+20) und 140 (die minimal erwartete Gesamtzahl) Patienten zu erkennen, beträgt 85 % bzw. 86 %.

Innerhalb jedes Zentrums wird eine 1:1-Block-Randomisierung verwendet, wobei die Patienten zwischen paroxysmalem und persistierendem Vorhofflimmern stratifiziert werden.