CNTRP POSITIV studie

Det overordnede målet med dette prosjektet er å analysere fysiologiske faktorer som påvirker immunresponsen og effekten av immunsuppresjon på tvers av forskjellige pediatriske aldersgrupper, for å utvikle alderstilpassede medisinske og helsemessige strategier som kan forbedre transplantatoverlevelsen og redusere komplikasjoner i en pediatrisk og ung voksen befolkning. . Det er tre hovedmål med denne studien:

Mål 1: Utvikle alderstilpasset dosering av kalsineurinhemmer (CNI) for pediatriske SOT-pasienter: Vi antar at fysiologisk-basert (PB) modellering vil muliggjøre personlig tilpasset CNI-dosering for spedbarn, barn og ungdom basert på alder, farmakogenotype og immunmodenhet. Mål 1-leveranser inkluderer 1) en personlig fysiologisk basert CNI-doseringsalgoritme i SOT; 2) validering av pediatrisk sensitive immunsuppresjonsovervåkingsverktøy og deres terapeutiske mål; og 3) validering av immunologiske analyser for å vurdere aldersspesifikke immunresponser. Vi forventer at personlig CNI-dosering vil resultere i tidlig oppnåelse og vedlikehold av terapeutiske legemiddelkonsentrasjoner, redusere frekvensen av konsentrasjoner utenfor området etter transplantasjon, forbedre sikkerheten og effekten av immunsuppresjon, og redusere avhengigheten av terapeutisk medikamentovervåking for å veilede legemiddeldosering . Standardisert vurdering av immunfunksjon kan også overvåke immunsuppresjon mer pålitelig og til slutt redusere behovet for invasiv overvåking som biopsier.

Mål 2: Utvikle risikoprediksjonsverktøy basert på viral-vert-interaksjoner som disponerer unge SOT- og hematopoetiske stamcelletransplanterte pasienter for Epstein-Barr-viruslidelser/post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse (EBV-forstyrrelser/PTLD): Vi antar at mottakelighet for EBV-lidelser/ PTLD påvirkes av interaksjonen mellom høyrisiko-EBV-subtyper med vertsfaktorer som alder, immunmodning og intensiteten av immunsuppresjon. I den ovennevnte sammenheng refererer "EBV-forstyrrelser" til ikke-malign EBV-sykdom så vel som vedvarende økning av viral belastning i fravær av PTLD. Vi vil identifisere høyrisikovirale subtyper og aldersrelaterte forskjeller i vertsimmunitet som interagerer for å øke mottakelighet for EBV-forstyrrelser/PTLD hos unge pasienter. Viktige kliniske anvendelser er: 1) kunnskap om vertsfølsomhetsfaktorer (alder og immunmodning) på tidspunktet for transplantasjon kan hjelpe til med valg av mindre intensiv immunsuppresjon for å redusere risikoen for å utvikle EBV (f. fremme bruk av EBV-profylakse hos risikopasienter (sekundær forebygging); 2) et EBV-genotypepanel vil bli utviklet som et klinisk verktøy for å oppdage høyrisikosubtyper hos pasienter med EBV. Dette vil bidra til å identifisere pasienter eksponert for EBV som bør få aggressiv behandling for EBV og/eller PTLD (personlig terapi). Denne innovative risikostratifiseringen vil muliggjøre personlige immunsuppresjonsstrategier og strategier for å forebygge og behandle EBV/PTLD.

Mål 3: Utvikle strategier for helsevesenet for å forbedre medisinoverholdelse hos ungdom og unge voksne: Medisinoverholdelse bestemmes av faktorer på en rekke forskjellige "nivåer": pasientnivå (pasient-, tilstands- og terapirelaterte faktorer), "mikro"-nivå (sosiale faktorer og interaksjoner med omsorgsteamet), "meso"-nivå (organisering og ekspertise i helseteamet og omsorgsprosesser), og "makro"-nivå (høynivå helsevesenets faktorer, inkludert omsorg og medisinkostnadsdekning, og generelt pleiemiljø). Vi antar at det er betydelige forskjeller i modifiserbare meso- og makronivåsystemfaktorer mellom pediatriske programmer, mellom voksenprogrammer og mellom pediatriske og voksenprogrammer. Videre antar vi at modifiserbare systemfaktorer på meso- og makronivå er uavhengig assosiert med medisinoverholdelse. Dette målet har to hovedmål:

Mål 1: Å karakterisere forskjeller mellom kanadiske solidorgantransplantasjonsprogrammer i potensielt modifiserbare meso- og makronivåsystemfaktorer.

Mål 2: Å identifisere potensielt modifiserbare meso- og makronivåfaktorer som er determinanter for etterlevelse, justering for potensielle konfoundere.