CNTRP POSITIEVE studie

De algemene doelstelling van dit project is het analyseren van fysiologische factoren die de immuunrespons en het effect van immunosuppressie in verschillende pediatrische leeftijdsgroepen beïnvloeden, om op de leeftijd afgestemde medische en gezondheidszorgstrategieën te ontwikkelen die de overleving van transplantaten kunnen verbeteren en complicaties kunnen verminderen bij pediatrische en jongvolwassenen. . Er zijn 3 hoofddoelen van deze studie:

Doel 1: Ontwikkeling van een voor de leeftijd geschikte dosering van calcineurineremmers (CNI) voor pediatrische SOT-patiënten: We veronderstellen dat fysiologisch gebaseerde (PB) modellering een gepersonaliseerde CNI-dosering voor baby's, kinderen en jongeren mogelijk zal maken op basis van leeftijd, farmacgenotype en immuunrijpheid. Doel 1-deliverables omvatten 1) een gepersonaliseerd fysiologisch gebaseerd CNI-doseringsalgoritme in SOT; 2) validatie van pediatrische gevoelige instrumenten voor het monitoren van immunosuppressie en hun therapeutische doelen; en 3) validatie van immunologische assays voor het beoordelen van leeftijdsspecifieke immuunresponsen. We verwachten dat gepersonaliseerde CNI-dosering zal resulteren in het vroeg bereiken en behouden van therapeutische medicijnconcentraties, het verminderen van de frequentie van concentraties buiten het bereik na transplantatie, het verbeteren van de veiligheid en werkzaamheid van immunosuppressie en het verminderen van de afhankelijkheid van therapeutische medicijnmonitoring om medicijndosering te begeleiden . Gestandaardiseerde beoordeling van de immuunfunctie kan ook de immunosuppressie betrouwbaarder monitoren en uiteindelijk de behoefte aan invasieve monitoring zoals biopsieën verminderen.

Doel 2: Risicovoorspellingstools ontwikkelen op basis van virale-gastheerinteracties die jonge SOT- en hematopoëtische stamceltransplantatiepatiënten predisponeren voor Epstein-Barr-virusaandoeningen/lymfoproliferatieve stoornis na transplantatie (EBV-stoornissen/PTLD): We veronderstellen dat gevoeligheid voor EBV-stoornissen/ PTLD wordt beïnvloed door de interactie van EBV-subtypen met een hoog risico met gastheerfactoren zoals leeftijd, immuunrijping en intensiteit van immunosuppressie. In de bovenstaande context verwijst "EBV-stoornissen" zowel naar niet-kwaadaardige EBV-ziekte als naar aanhoudende verhoging van virale lasten in afwezigheid van PTLD. We zullen virale subtypes met een hoog risico en leeftijdsgerelateerde verschillen in immuniteit van de gastheer identificeren die interageren om de gevoeligheid voor EBV-stoornissen/PTLD bij jonge patiënten te vergroten. Belangrijke klinische toepassingen zijn: 1) kennis van gevoeligheidsfactoren van de gastheer (leeftijd en rijping van het immuunsysteem) op het moment van transplantatie kan helpen bij de keuze voor minder intensieve immunosuppressie om het risico op het ontwikkelen van EBV te verminderen (bijv. Vermijden van T-celdepletietherapieën, primaire preventie) en bevordering van het gebruik van EBV-profylaxe bij risicopatiënten (secundaire preventie); 2) er zal een EBV-genotypepanel worden ontwikkeld als een klinisch hulpmiddel voor het opsporen van subtypes met een hoog risico bij patiënten met EBV. Dit zal helpen bij het identificeren van patiënten die zijn blootgesteld aan EBV en die agressieve therapie voor EBV en/of PTLD (gepersonaliseerde therapie) zouden moeten krijgen. Deze innovatieve risicostratificatie maakt gepersonaliseerde immunosuppressiestrategieën en strategieën mogelijk om EBV/PTLD te voorkomen en te behandelen.

Doel 3: Strategieën voor gezondheidszorgsystemen ontwikkelen om therapietrouw bij adolescenten en jongvolwassenen te verbeteren: therapietrouw wordt bepaald door factoren op verschillende "niveaus": patiëntniveau (patiënt-, conditie- en therapiegerelateerde factoren), "micro"-niveau (sociale factoren en interacties met het zorgteam), "meso"-niveau (organisatie en expertise van het zorgteam en zorgprocessen) en "macro"-niveau (hoogste zorgsysteemfactoren, inclusief zorg en medicatiekostendekking, en algehele zorgomgeving). Onze hypothese is dat er significante verschillen zijn in aanpasbare systeemfactoren op meso- en macroniveau tussen kinderprogramma's, tussen programma's voor volwassenen en tussen programma's voor kinderen en volwassenen. Verder veronderstellen we dat beïnvloedbare systeemfactoren op meso- en macroniveau onafhankelijk geassocieerd zijn met therapietrouw. Dit doel heeft twee hoofddoelstellingen:

Doelstelling 1: Karakteriseren van verschillen tussen Canadese solide-orgaantransplantatieprogramma's in potentieel aanpasbare systeemfactoren op meso- en macroniveau.

Doelstelling 2: Potentieel aanpasbare factoren op meso- en macroniveau identificeren die bepalend zijn voor therapietrouw, rekening houdend met mogelijke confounders.