Omega-3-fettsyreprøven for pediatrisk depresjon (Omega-3-pMDD)

Bakgrunn: Omtrent 10 % tenåringer rapporterer moderate til markerte depressive symptomer og mellom 1-6 % vil utvikle en pediatrisk alvorlig depressiv lidelse (pMDD) frem til voksen alder. Imidlertid er evidensbaserte behandlingstilnærminger sparsomme, og bruken av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) er sterkt omdiskutert på grunn av rapporter om en økning i selvmordstanker og begrenset effekt i denne aldersgruppen. Økende bevis tyder på at omega-3-fettsyrer kan være en fordelaktig behandling ved MDD hos voksne (aMDD) uten noen publisert studie på tenåringer, til tross for at den er gyldig som en verdifull førstelinjebehandling. Metaanalyser av publiserte randomiserte kontrollerte studier (RCT) i aMDD viser moderate effektstørrelser, dersom andelen eikosapentaensyre (EPA) er >60 % av de totale omega-3-fettsyrene. En liten RCT hos prepubertale barn viser en enda større effektstørrelse til fordel for omega-3 fettsyrer. Høyere inflammatoriske mediatorer (f.eks. c-reaktivt protein, interleukiner og andre) er rapportert i aMDD og pMDD. Foreløpige data tyder på at en proinflammatorisk tilstand kan tjene som prediktor for omega-3-fettsyrerespons. Videre har lave nivåer av omega-3-fettsyrer blitt funnet i aMDD og pMDD som potensielt også fungerer som EPA-responsprediktorer. Siden MDD er en heterogen sykdomsenhet, bør slike responsprediktorer inkorporeres i MDD RCT.

Mål: 1) Å undersøke den terapeutiske effekten og sikkerheten til omega-3-fettsyrer rike på EPA i pMDD, 2) å demonstrere kliniske meningsfulle effekter av omega-3-fettsyrebehandling, 3) å undersøke inflammatoriske og bioaktive lipidmarkører som responsprediktorer , og 4) for å undersøke forholdet mellom psykopatologi (spesielt selvmordstanker), sykdomsforløp og kognisjon i forhold til inflammatoriske og bioaktive lipidmarkører. 5.) Å etablere et vevslager for fenotypisk godt karakteriserte barn og unge med pMDD.

Utfall: De tyske S3-retningslinjene for behandling av depresjon hos barn og ungdom definerer bakgrunnsbehandlingen for alle deltakerne. Alle kliniske partnere vil bli opplært og overvåket deretter. De primære resultatene er (kontinuerlig) Children's Depression Rating Scale-revided (CDRS-R) totalpoengsum og (dikotome) utvinningsgrad definert av fravær av pMDD i >4 måneder ved 36 uker, samt respons- og remisjonsrater ved 12 og 36 uker. Inflammatoriske mediatorer i serum ved bruk av immunoassays, røde blodlegemer omega-3, 6, 9 og transfettsyrer ved bruk av gasskromatografi (GC) og bioaktive lipidmediatorer (f. E-serie resolvin) ved bruk av massespektrometri (LC-MS/MS) vil bli målt som potensielle responsprediktorer. Bivirkninger/skadeendepunkter (spesielt suicidalitet) vil bli kodet med MedDRA. Overholdelsesmålinger er antall piller, samt n-3 EPA/DHA-nivåer på tvers av studien. Blodprøver vil bli tatt ved studiestart, uke 12 og 36.

Studiedesign: En sveitsisk, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie.

Inklusjons-/eksklusjonskriterier: Studien tar sikte på å rekruttere et utvalg på 220 individer i alderen 8-17 år, som er inne- eller polikliniske på et deltakende senter og har en nåværende primærdiagnose av alvorlige depressive lidelser med depressive symptomer av minst moderat alvorlighetsgrad. Deltakere med eksisterende nevrologiske eller medisinske tilstander som sannsynligvis er ansvarlige for depressive symptomer eller andre psykopatologiske diagnoser er ekskludert.

Måling og prosedyrer: Studiedesignet inkluderer en 1-2 ukers screening, en 1 ukes innledning og en 36 ukers dobbeltblind placebokontrollert behandlingsfase. Alvorlighetsgraden av depresjonen og psykososial funksjon vil bli vurdert ved baseline og ved hvert studiebesøk (to ganger i den akutte fasen og to ganger i vedlikeholdsfasen) ved hjelp av en rekke ulike spørreskjemaer og vurderingsskalaer. Kognitiv testing og biologiske markører (blod, urin og spytt) vil bli tatt prøver ved baseline og ved 12 og 36 uker. Overholdelse av studien vil bli kontrollert ved å telle pille ved hvert studiebesøk, og nivåmålinger av flerumettet fettsyre (PUFA) i røde blodcellemembraner ved baseline, 12 og 36 uker vil bli utført.

Studieprodukt/intervensjon: I den foreslåtte studien en daglig dose på 500mg EPA/250mg DHA i 8 til

Begrunnelse for prøvestørrelse: Denne kliniske studien har som mål å inkludere 220 deltakere totalt, noe som resulterer i 110 deltakere per behandlingsgruppe. En prøvestørrelsesberegning ble utført basert på effektstørrelsen på 0,54 funnet i en tidligere metaanalyse på effekten av omega-3 fettsyrer i aMDD. Prøvestørrelsesberegninger ble deretter justert for en forventet høyere placebo-responsrate hos mindreårige og gitt multisenterdesignet. Analysen resulterte i at inkludering av 108 pasienter per behandlingsgruppe vil oppnå 80 % eller større evne til å oppdage en forskjell på 20 % i responsrater mellom de to behandlingsgruppene. Utvalget på 220 deltakere overskrider derfor den anslåtte prøvestørrelsen som er nødvendig for å oppdage en klinisk meningsfull forskjell. Deltakere uten psykopatologiske oppfølgingsdata i det hele tatt vil bli erstattet.

Studievarighet: Studiens varighet er anslått til å være omtrent to år og ni måneder (april 2017 - januar 2020) for pasientrekruttering og vurdering og ytterligere ett år for å fullføre all analysen og generere den endelige studierapporten.