Försöket med Omega-3-fettsyror för pediatrisk depression (Omega-3-pMDD)

Bakgrund: Cirka 10% tonåringar rapporterar måttliga till markanta depressiva symtom och mellan 1-6% kommer att utveckla en pediatrisk depression (pMDD) fram till vuxen ålder. Emellertid är evidensbaserade behandlingsmetoder sparsamma och användningen av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är mycket omdiskuterad på grund av rapporter om en ökning av självmordstankar och begränsad effekt i denna åldersgrupp. Växande bevis tyder på att omega-3-fettsyror kan vara en fördelaktig behandling vid MDD hos vuxna (aMDD) utan någon publicerad studie på tonåringar, trots att den är giltig som en värdefull förstahandsbehandling. Metaanalyser av publicerade randomiserade kontrollerade studier (RCT) i aMDD visar måttliga effektstorlekar, om andelen eikosapentaensyra (EPA) är >60 % av de totala omega-3-fettsyrorna. En liten RCT hos prepubertala barn visar en ännu större effektstorlek till förmån för omega-3-fettsyror. Högre inflammatoriska mediatorer (t.ex. c-reaktivt protein, interleukiner och andra) har rapporterats i aMDD och pMDD. Preliminära data tyder på att ett proinflammatoriskt tillstånd kan fungera som prediktor för omega-3-fettsyrors svar. Dessutom har låga nivåer av omega-3-fettsyror hittats i aMDD och pMDD som potentiellt också fungerar som EPA-svarsprediktorer. Eftersom MDD är en heterogen sjukdomsenhet, bör sådana svarsprediktorer inkorporeras i MDD RCT.

Mål: 1) Att undersöka den terapeutiska effekten och säkerheten av omega-3-fettsyror rika på EPA i pMDD, 2) att påvisa kliniskt meningsfulla effekter av behandling med omega-3-fettsyror, 3) att undersöka inflammatoriska och bioaktiva lipidmarkörer som svarsprediktorer och 4) för att undersöka sambandet mellan psykopatologi (särskilt självmordstankar), sjukdomsförlopp och kognition i relation till inflammatoriska och bioaktiva lipidmarkörer. 5.) Att etablera ett vävnadsförråd av fenotypiskt välkarakteriserade barn och ungdomar med pMDD.

Resultat: De tyska S3-riktlinjerna för behandling av depression hos barn och ungdomar definierar bakgrundsbehandlingen för alla deltagare. Alla kliniska partners kommer att utbildas och övervakas i enlighet med detta. De primära resultaten är den (kontinuerliga) Children's Depression Rating Scale-revised (CDRS-R) totalpoängen och de (dikotomiska) återhämtningsfrekvenserna definierade av frånvaron av pMDD i >4 månader efter 36 veckor, såväl som svars- och remissionsfrekvenser vid 12 och 36 veckor. Inflammatoriska mediatorer i serum med hjälp av immunanalyser, röda blodkroppar omega-3, 6, 9 och transfettsyror med hjälp av gaskromatografi (GC) och bioaktiva lipidmediatorer (t. E-serie resolvin) med masspektrometri (LC-MS/MS) kommer att mätas som potentiella svarsprediktorer. Biverkningar/skadliga effektmått (särskilt suicidalitet) kommer att kodas med MedDRA. Följsamhetsmätningar är antalet piller, såväl som n-3 EPA/DHA-nivåer i hela studien. Blodprov kommer att tas vid studiestart, vecka 12 och 36.

Studiedesign: En schweizisk, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning.

Inklusions-/exklusionskriterier: Studien syftar till att rekrytera ett urval av 220 individer i åldrarna 8-17 år, som är in- eller polikliniska patienter på ett deltagande center och har en nuvarande primär diagnos av allvarliga depressiva sjukdomar med depressiva symptom av minst måttlig svårighetsgrad. Deltagare med redan existerande neurologiska eller medicinska tillstånd som sannolikt är ansvariga för de depressiva symtomen eller andra psykopatologiska diagnoser är uteslutna.

Mätning och procedurer: Studiedesignen innefattar en 1-2 veckors screening, en 1 veckas inledning och en 36 veckors dubbelblind placebokontrollerad behandlingsfas. Svårighetsgraden av depression och psykosocial funktion kommer att bedömas vid baslinjen och vid varje studiebesök (två gånger i den akuta fasen och två gånger i underhållsfasen) med hjälp av en mängd olika frågeformulär och betygsskalor. Kognitiv testning och biologiska markörer (blod, urin och saliv) kommer att tas vid baslinjen och vid 12 och 36 veckor. Efterlevnaden av studien kommer att kontrolleras genom antalet piller vid varje studiebesök och nivåmätningar av fleromättade fettsyror (PUFA) i röda blodkroppsmembran vid baslinjen, 12 och 36 veckor kommer att utföras.

Studieprodukt/intervention: I den föreslagna studien en daglig dos på 500mg EPA/250mg DHA i 8 till

Motivering för provstorlek: Denna kliniska prövning syftar till att inkludera totalt 220 deltagare, vilket resulterar i 110 deltagare per behandlingsgrupp. En provstorleksberäkning gjordes baserad på effektstorleken 0,54 som hittades i en tidigare metaanalys om effekten av omega-3-fettsyror i aMDD. Provstorleksberäkningar justerades sedan för en förväntad högre placebo-svarsfrekvens hos minderåriga och givet multicenterdesignen. Analysen resulterade i att inkluderingen av 108 patienter per behandlingsgrupp kommer att uppnå 80 % eller mer förmåga att upptäcka en skillnad på 20 % i svarsfrekvens mellan de två behandlingsgrupperna. Urvalet på 220 deltagare överskrider därför den beräknade urvalsstorleken som behövs för att upptäcka en klinisk meningsfull skillnad. Deltagare utan någon psykopatologisk uppföljningsdata alls kommer att ersättas.

Studielängd: Studietiden beräknas vara cirka två år och nio månader (april 2017 - januari 2020) för patientrekrytering och bedömning och ytterligare ett år för att avsluta all analys och generera den slutliga studierapporten.