De Omega-3 Fatty Acid Pediatric Depression Trial (Omega-3-pMDD)

Achtergrond: Ongeveer 10% van de tieners rapporteert matige tot duidelijke depressieve symptomen en tussen de 1-6% ontwikkelt een pediatrische depressieve stoornis (pMDD) tot ze volwassen zijn. Evidence-based behandelingsbenaderingen zijn echter schaars en het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) wordt zwaar bediscussieerd vanwege meldingen van een toename van zelfmoordgedachten en beperkte werkzaamheid in deze leeftijdsgroep. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat omega-3-vetzuren een heilzame behandeling kunnen zijn bij volwassen MDD (aMDD) zonder gepubliceerde studie bij tieners, ondanks de validiteit van het gezicht als een waardevolle eerstelijnsbehandeling. Meta-analyses van gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) bij aMDD laten matige effectgroottes zien, als het aandeel eicosapentaeenzuur (EPA) >60% van de totale omega-3-vetzuren is. Een kleine RCT bij prepuberale kinderen laat een nog grotere effectgrootte zien ten gunste van omega-3-vetzuren. Hogere ontstekingsmediatoren (bijv. c-reactief proteïne, interleukinen en andere) zijn gemeld bij aMDD en pMDD. Voorlopige gegevens suggereren dat een pro-inflammatoire toestand kan dienen als voorspeller voor de reactie op omega-3-vetzuren. Bovendien zijn lage niveaus van omega-3-vetzuren gevonden in aMDD en pMDD die mogelijk ook dienen als EPA-responsvoorspellers. Aangezien MDD een heterogene ziekte-entiteit is, moeten dergelijke responsvoorspellers worden opgenomen in MDD RCT's.

Doelstelling: 1) Onderzoek naar de therapeutische werkzaamheid en veiligheid van omega-3-vetzuren die rijk zijn aan EPA bij pMDD, 2) om klinisch betekenisvolle effecten van behandeling met omega-3-vetzuren aan te tonen, 3) om inflammatoire en bioactieve lipidenmarkers als responsvoorspellers te onderzoeken en 4) het onderzoeken van de relatie tussen psychopathologie (in het bijzonder suïcidale gedachten), ziekteverloop en cognitie in relatie tot inflammatoire en bioactieve lipidenmarkers. 5.) Een weefselopslagplaats opzetten van fenotypisch goed gekarakteriseerde kinderen en adolescenten met pMDD.

Resultaat: De Duitse S3-richtlijnen voor de behandeling van depressie bij kinderen en jongeren definiëren de achtergrondbehandeling voor alle deelnemers. Alle klinische partners zullen dienovereenkomstig worden opgeleid en gecontroleerd. De primaire uitkomsten zijn de (continue) Children's Depression Rating Scale-revised (CDRS-R) totaalscore en de (dichotome) herstelpercentages gedefinieerd door de afwezigheid van pMDD gedurende >4 maanden na 36 weken, evenals respons- en remissiepercentages bij 12 en 36 weken. Ontstekingsmediatoren in serum met behulp van immunoassays, rode bloedcellen omega-3, 6, 9 en transvetzuren met behulp van gaschromatografie (GC) en bioactieve lipidenmediatoren (bijv. E-serie resolvin) met behulp van massaspectrometrie (LC-MS/MS) zal worden gemeten als potentiële responsvoorspellers. Bijwerkingen/schade-eindpunten (in het bijzonder suïcidaliteit) zullen worden gecodeerd met behulp van MedDRA. Metingen van therapietrouw zijn het aantal pillen, evenals n-3 EPA/DHA-niveaus in het hele onderzoek. Bloedmonsters worden genomen bij aanvang van het onderzoek, week 12 en 36.

Onderzoeksopzet: een Zwitserse, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie.

Criteria voor opname/uitsluiting: De studie heeft tot doel een steekproef te rekruteren van 220 personen in de leeftijd van 8 tot 17 jaar, die in- of ambulant zijn van een deelnemend centrum en een huidige primaire diagnose hebben van depressieve stoornissen met depressieve symptomen van ten minste matige ernst. Deelnemers met reeds bestaande neurologische of medische aandoeningen die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de depressieve symptomen of andere psychopathologische diagnoses worden uitgesloten.

Meting en procedures: Het onderzoeksontwerp omvat een screening van 1-2 weken, een voorbereidingsperiode van 1 week en een dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsfase van 36 weken. De ernst van de depressie en het psychosociaal functioneren zullen bij aanvang en bij elk studiebezoek (tweemaal in de acute fase en tweemaal in de onderhoudsfase) worden beoordeeld met behulp van verschillende vragenlijsten en beoordelingsschalen. Cognitieve tests en biologische markers (bloed, urine en speeksel) worden afgenomen bij baseline en na 12 en 36 weken. Naleving van het onderzoek zal worden gecontroleerd door middel van het aantal pillen bij elk studiebezoek en er zullen metingen van het niveau van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA) in de membranen van rode bloedcellen worden uitgevoerd bij baseline, na 12 en na 36 weken.

Studieproduct / Interventie: In de voorgestelde studie wordt een dagelijkse dosis van 500 mg EPA/ 250 mg DHA in de 8 tot

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: Deze klinische studie beoogt in totaal 220 deelnemers op te nemen, wat resulteert in 110 deelnemers per behandelingsgroep. Er is een steekproefomvangberekening uitgevoerd op basis van de effectgrootte van 0,54 gevonden in een eerdere meta-analyse van het effect van omega-3-vetzuren in aMDD. De berekeningen van de steekproefomvang werden vervolgens aangepast voor een verwacht hoger placebo-responspercentage bij minderjarigen en gezien het ontwerp met meerdere centra. De analyse resulteerde dat de opname van 108 patiënten per behandelingsgroep 80% of meer vermogen zal bereiken om een ​​verschil van 20% in responspercentages tussen de twee behandelingsgroepen te detecteren. De steekproef van 220 deelnemers overschrijdt daarom de geprojecteerde steekproefomvang die nodig is om een ​​klinisch betekenisvol verschil te detecteren. Deelnemers zonder psychopathologische follow-up gegevens zullen worden vervangen.

Onderzoeksduur: De duur van het onderzoek is naar verwachting ongeveer twee jaar en negen maanden (april 2017 - januari 2020) voor de werving en beoordeling van patiënten en nog een jaar om alle analyses af te ronden en het definitieve onderzoeksrapport te genereren.