Endringer i muskelsekretom assosiert med muskelatrofi forårsaket av glukokortikoider (MYOSECRET)

Flere studier har vist at mager masse, spesielt muskelmasse, er en utmerket prediktiv overlevelsesfaktor ved mange sykdommer. En bedre kunnskap om mekanismene som er ansvarlige for muskelatrofi og identifisering av atrofiske prosessmarkører er dypt nødvendig for utviklingen av nye anti-atrofiske terapier. Enten som legemidler som brukes til å behandle flere medisinske tilstander eller som endokrine hormoner frigitt som svar på mange stresssituasjoner (f.eks. sepsis, kreft, insulinopeni ...), er glukokortikoider (GC) anerkjent for å spille en viktig rolle i skjelettmuskelatrofi. Faktisk hemmer inhiberingen av GC-virkning av en reseptorantagonist (RU486) eller ved muskelspesifikk invalidering av GC-reseptoren muskelatrofien i disse stresssituasjonene. Derfor indikerer alle disse dataene tydelig at GC spiller en stor rolle i skjelettmuskelatrofi observert under flere forhold. Nye bevis har avslørt at skjelettmuskelen har en sekretorisk funksjon. Humant skjelettmuskelsekretom ble først estimert til rundt 300 proteiner ved beregningsanalyse og proteomisk analyse har nylig bekreftet disse resultatene. Noen av disse utskilte proteinene, konseptualisert som myokiner, kan virke lokalt på muskelceller gjennom autokrine/parakrine løkker og på omkringliggende vev som muskelblodkar eller kan frigjøres i blodstrømmen for å produsere systemiske effekter. Et fremtredende eksempel er interleukin (IL)-6 som frigjøres i sirkulasjonen ved å trekke sammen skjelettmuskulatur og kan regulere metabolske og inflammatoriske prosesser. Som IL-6 har flere andre potensielle myokiner blitt identifisert inkludert IL-8, IL-15, insulin-vekstfaktor I (IGF-I), follistatin-lignende 1 (FSTL1) eller fibroblast-vekstfaktor (FGF)-21. Dessuten kan utskilte proteiner også reflektere metabolske endringer som finner sted i muskelceller. Myoblastdifferensiering er faktisk ledsaget av dramatiske endringer i den utskilte proteinprofilen som økt ekspresjon av semaforiner, IGF-I, matrisemetalloproteinase (MMP)-2 eller kollagener. Derved antok etterforskerne at skjelettmuskelatrofi indusert av GC er assosiert med spesifikke endringer av muskelsekretomet. Målet med dette prosjektet er å identifisere de GC-induserte endringene i sekretomet til menneskelige skjelettmuskelceller i kultur (in vitro-tilnærming) og å bestemme hvordan disse endringene overføres til sirkulasjonen til forsøkspersoner som er utsatt for høye konsentrasjoner av GC (Cushings syndrom) (in vivo tilnærming). Karakterisering av disse endringene hos mennesker bør gjøre det mulig å bedre forstå de cellulære mekanismene involvert i muskelatrofi og kan føre til å identifisere sirkulerende biomarkører assosiert med skjelettmuskelatrofi, ettersom telopeptider er for beinvev.