Evaluering av tilsetning av Elacestrant (Oral SERD) til Niraparib (PARP-hemmer) hos pasienter med avansert/metastatisk HR+/HER2- brystkreft (ELEMENT)

Inklusjonskriterier:

Pasienter vil være kvalifisert for studiedeltakelse bare hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke før oppstart av spesifikke protokollprosedyrer, inkludert forventet samarbeid fra pasientene for planlagt besøk, behandling og oppfølging, må innhentes og dokumenteres i henhold til lokale regulatoriske krav.
2. Kvinnelige eller mannlige pasienter.
3. Alder ved studiestart på minst 18 år.
4. Sentralt bekreftet lokalt avansert eller metastatisk brystkreft som er HR-positiv (ER og/eller PgR ≥ 10 % av fargede celler ved IHC) og HER2-negativ (IHC 0 eller 1+, eller 2+ og ISH-negativ i henhold til ASCO/CAP retningslinjer).
5. Pasienter med skadelige eller mistenkt skadelige g/tBRCA1/2- og/eller g/tPALB2-mutasjoner, oppdaget ved lokal testing.
6. Vilje og evne til å gi arkivert formalinfiksert parafininnstøpt vev (FFPE) blokk eller en delvis blokkering fra arkivert tumor eller metastase.
7. Pasienter som har mottatt minst én tidligere linje med kjemoterapi eller endokrin-basert behandling for irresecerbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom, eller pasienter med tilbakevendende, ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom etter adjuvant behandling med CDK4/6-hemmerbehandling.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2.
9. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling inkludert endokrin terapi eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 5.0 grad ≤ 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn).
10. Forventet levealder > 6 måneder.
11. For kvinnelige pasienter: pasienter må enten være A) i ikke-fertil alder (dokumentert postmenopausal eller posthysterektomi eller kirurgisk sterilisering), eller B) i fertil alder med negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart i denne studien ( i dette tilfellet må pasienter bruke svært effektive ikke-hormonelle prevensjonsmetoder som spesifisert i protokollen). For mannlige pasienter: i løpet av intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen, bør pasientene avstå fra heteroseksuelle samleie eller bruke kondom (og bør også informeres om fordelen for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som kondom kan gå i stykker eller lekke), og de bør avstå fra å donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Kjent overfølsomhetsreaksjon på en av forbindelsene, hjelpestoffene eller stoffene som brukes i denne protokollen.
2. Aktive eller nylig diagnostiserte CNS-metastaser, inkludert leptomeningeal karsinomatose, karsinomatøs meningitt eller radiografiske tegn på CNS-blødning. Merk: Pasienter med stabile hjernemetastaser er tillatt. Radioterapeutisk behandling skal være avsluttet 1 uke før planlagt dag 1 i studieterapi.
3. Tilstedeværelse av symptomatisk metastatisk visceral sykdom som er i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt, inkludert, men ikke begrenset til, massive ukontrollerte effusjoner (peritoneal, pleura, perikardiell), pulmonal lymfangitt eller fulminant leverpåvirkning.

4. Utilstrekkelig organfunksjon før påmelding inkludert:

   • Hemoglobin < 9 g/dL (< 5,6 mmol/L)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500/mm³ (< 1,5 x 109/L)
   • Blodplater < 100 000/mm³ (< 100 x 109/L)
   • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og/eller aspartataminotransferase (AST/SGOT) > 3 x øvre normalgrenser (ULN). Hvis pasienten har levermetastaser, bør ikke ALAT og ASAT være ≥ 5 x ULN.
   • Alkalisk fosfatase (ALP) > 2,5 x ULN
   • Totalt serumbilirubin > 1,5 x ULN (unntak: pasienter med Gilberts syndrom tillatt opp til ≤ 3 x ULN)
   • Serumkreatinin > 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance < 50 ml/min som beregnet ved bruk av standardmetoden for institusjonen.
5. Eksisterende kontraindikasjon mot bruk av elacestrant eller niraparib.
6. Tidligere behandling med PARP-hemmere.
7. Kvinnelige pasienter: graviditet eller amming på tidspunktet for randomisering eller intensjon om å bli gravid under studien og i en forhåndsdefinert periode etter avsluttet behandling (som beskrevet i protokollen). Mannlige pasienter: intensjon om å få et barn under studien og i en forhåndsdefinert periode etter avsluttet behandling (som beskrevet i protokollen). I henhold til behandlingen som ble mottatt under studien, er nødvendige prevensjonstidslinjer for kvinnelige og mannlige pasienter forskjellige etter avsluttet behandling (se studieprotokollen).
8. Enhver av følgende innen 6 måneder før påmelding: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, pågående grad ≥ 2 hjerterytmeforstyrrelser, forlenget QT korrigert med Fridericias formel (QTcF) grad ≥ 2, ukontrollert atrieflimmer av hvilken som helst grad, koronararterier bypassgraft, hjertesvikt av New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere, eller cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep.
9. Ukontrollert hypertensjon på tidspunktet for screening (systolisk BP > 140 mmHg eller diastolisk BP > 90 mmHg som ikke er tilstrekkelig behandlet eller kontrollert).
10. Aktiv og nåværende antikoagulasjon for behandlingsformål av trombotiske hendelser som oppstår <6 måneder før registrering er ikke tillatt (profylaktisk antikoagulasjon er imidlertid akseptabelt). Behandling med et antikoagulasjonsmiddel for en trombotisk hendelse som inntreffer > 6 måneder før påmelding, eller for en ellers stabil og tillatt medisinsk tilstand (f.eks. godt kontrollert atrieflimmer) er akseptabel, forutsatt at dose- og koagulasjonsparametere (som definert av lokale standarder for behandling) er akseptabelt. stabil i minst 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
11. Kjente vanskeligheter med å tolerere orale medisiner eller tilstander som vil svekke absorpsjon av orale medisiner som: ukontrollert kvalme eller oppkast (dvs. CTCAE ≥ grad 3 til tross for antiemetisk behandling), pågående gastrointestinal obstruksjon/motilitetsforstyrrelse, malabsorpsjonssyndrom eller tidligere gastrisk bypass.
12. Anamnese med endometriell intraepitelial neoplasi hos pasienter som ikke har gjennomgått en hysterektomi.
13. Ondartet sykdom annen enn brystkreft, aktiv eller sykdomsfri i mindre enn 5 år (unntatt karsinom in situ i livmorhalsen, DCIS og ikke-melanomatøs hudkreft tilstrekkelig behandlet).
14. Enhver kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller et cytogenetisk testresultat før behandling med risiko for diagnose av MDS/akutt myeloid leukemi (AML).
15. Økt blødningsrisiko på grunn av samtidige tilstander (f.eks. større skader eller større operasjoner de siste 28 dagene før start av studiebehandling).
16. Fikk en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
17. Fikk strålebehandling som omfattet > 20 % av benmargen innen 2 uker, eller annen strålebehandling (inkludert strålebehandling for CNS-metastaser) innen 1 uke før planlagt dag 1 av studieterapi.

18. Ukontrollerte betydelige aktive infeksjoner inkludert HBV, HCV og/eller HIV. Pasienter med et positivt hepatitt B-overflateantigenresultat eller et positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandling er ekskludert, med unntak av følgende:

    • Deltakere med positiv anti-HBs-antistofftiter og bekreftende negativ hepatitt B DNA-polymerasekjedereaksjon.
    • Deltakere med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan kun registreres hvis de både har fullført kurativ behandling og har en hepatitt C-virusmengde < kvantifiserbar grense.
19. Aktuell aktiv pneumonitt eller enhver historie med pneumonitt som krever steroider (en hvilken som helst dose) eller immunmodulerende behandling innen 90 dager etter planlagt oppstart av studien.
20. Enhver alvorlig, akutt, ukontrollert eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller ikke-etterforskningsprodukter, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og, etter vurdering av etterforskeren, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
21. Historie om betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert psykotiske lidelser, demens eller anfall som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke. Tidligere historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) ekskluderer også pasienter fra denne studien.
22. Kan ikke eller vil ikke unngå medisiner, kosttilskudd (f.eks. johannesurt) eller matvarer (f.eks. grapefrukt, granateple, pomelo, stjernefrukt, Sevilla-appelsiner og deres juice) som er moderate/sterke hemmere eller indusere av CYP3A4-aktivitet. Deltakelse vil bli tillatt dersom medisinen, kosttilskuddene eller maten seponeres i minst 14 dager før studiestart og under studiens varighet.
23. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel som ikke er markedsført innen 30 dager før studiestart.
24. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart. COVID-19-vaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt (minst en uke før studiestart).