Virkningsmekanisme for interferon ved behandling av myeloproliferative neoplasmer (IFN&SMP)

Klassiske BCR-ABL-negative myeloproliferative neoplasmer (MPN) inkluderer: Polycytemi Vera (PV), essensiell trombocytemi (ET) og primær myelofibrose (PMF). De er myeloide maligniteter som er et resultat av transformasjonen av en multipotent hematopoietisk stamcelle (HSC) forårsaket av mutasjoner som aktiverer JAK2/STAT-banen. Den mest utbredte mutasjonen er JAK2V617F. Type 1 og Type 2 calreticulin (CALR) og trombopoietin reseptor (MPL) mutasjoner er også observert i ET og PMF. Ytterligere ikke-MPN-mutasjoner som påvirker forskjellige veier finnes også, spesielt i PMF, og er involvert i sykdomsinitiering og/eller i fenotypiske endringer og/eller sykdomsprogresjon og/eller respons på terapi.

Det er et åpenbart og presserende behov for en effektiv behandling for MPN. Spesielt forblir PMF uten kurativ behandling, bortsett fra at allogen HSC-transplantasjon og JAK-hemmere har begrenset effekt på sykdomsutfallet. Blant nye terapeutiske tilnærminger er Peg-IFNα2a (IFN) den mest effektive med både høye nivåer av hematologiske responser hos JAK2V617F og CALRmut MPN-pasienter og noen molekylære responser hovedsakelig hos JAK2V617F-pasienter inkludert dyp molekylær respons (DMR). Likevel har flere studier, inkludert vår egen, vist at IFN-molekylresponsen hos CALRmut-pasienter er heterogen og totalt sett mye lavere enn hos JAK2V617F-pasienter. Noen JAK2V617F MPN-pasienter reagerer dessuten ikke på IFN, og DMR er bare observert hos rundt 20 % av JAK2V617F-pasientene. Til slutt er det nødvendig med langtidsbehandlinger (2-5 år) for å oppnå en DMR, noe som setter suksessen i fare på grunn av mulig langsiktig toksisitet.

De underliggende årsakene til svikt, medikamentresistens, heterogen molekylær respons hos CALRmut-pasienter og de lange forsinkelsene for DMR hos JAK2V617F-pasienter forblir uklare, hovedsakelig fordi mekanismene som IFNα målretter mot MPN-maligne kloner forblir unnvikende.

Betydelig forbedring av IFN-effekten kan ikke oppnås uten grunnleggende og klinisk forskning. Derfor er våre to forskningslinjer å

• Forstå hvordan IFNa spesifikt retter seg mot neoplastiske HSC-er
• Forutsi og forbedre pasientrespons under IFNa-behandling

Hovedmålet fra det grunnleggende synspunktet er å tegne den klonale arkitekturen til de muterte cellene til pasientene under IFN-behandling for å gi en bedre forståelse av virkningsmekanismen til IFN i MPN: nemlig hvordan og på hvilket nivå av hematopoietisk differensiering IFN retter seg spesifikt mot JAK2V617F HSCs og om og hvorfor det ikke har samme effekt på CALRm-pasienter.

Vår tidligere kliniske studie med klonale arkitekturdata kombinert med en matematisk modell indikerer at uttømming av JAK2V617F HSC ved differensiering til forfedre og dermed tap av selvfornyelse kan være den kritiske mekanismen for utryddelse av JAK2V617F-sykdom ved IFN. Vi håper å bekrefte denne hypotesen hos et større antall pasienter og å forstå grunnlaget for de differensielle effektene av JAK2V617F og CALRm mutasjoner på sykdomsinitierende stamceller.

De sekundære målene er å:

• Validere motstanden til CALRm-pasienter mot IFN-behandling hos et større antall pasienter. Dessuten er høye IFN-doser, i motsetning til JAK2V617F-pasienter, skadelige for den molekylære responsen av grunner som gjenstår å forstå.
• Undersøk rollen til assosierte mutasjoner i IFN-induserte molekylære responser.

IFN-behandlinger har vist seg å fremme utseendet til kloner (JAK2V617F-positive eller JAK2V617F-negative) med ytterligere mutasjoner, slik som Tet2 eller DNMT3a, som kan være ansvarlige for resistens mot IFN-behandling. Vi ønsker å øke antallet pasienter og deres oppfølging for å analysere rollen til disse mutasjonene i behandlingssuksess. Dessuten kan disse tilleggsmutasjonene (nye eller valgt av behandlingen) favorisere utviklingen av mer alvorlige patologier (MF, MDS, AML) enn PV eller TE og vil være viktig å overvåke ved oppfølging av IFN-behandlede pasienter.

-Utforsk in vitro effekten av IFN i kombinasjon med andre molekyler på primærpasientenes celler. Faktisk viste vår grunnleggende studie allerede involveringen av PML i virkningsmekanismen til IFN, og vi fant at arsen i stor grad potenserer effekten av IFN. Vi vil undersøke grundig med hvilke eksakte mekanismer.

Alle data vil bli samlet inn hos pasienter før IFN-behandling eller under IFN-behandling, og data vil bli samlet inn ved enkeltcelle-genotyping av kolonier og/eller ved enkeltcelle-RNA-sekvensering koblet til genotyping av mutasjoner og/eller in vitro-analyser.