Rytuksymab a steroidy i cyklofosfamid w leczeniu idiopatycznej nefropatii błoniastej (RI-CYCLO)

Idiopatyczna nefropatia błoniasta (IMN) jest chorobą kłębuszków nerkowych o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się odkładaniem przeciwciał IgG4 w obszarze podnabłonkowym błony podstawnej kłębuszków nerkowych (GBM). Cechą charakterystyczną choroby jest białkomocz. Najczęstszym objawem IMN jest zespół nerczycowy z zachowaną funkcją nerek. Naturalny przebieg choroby może być zmienny i przerywany spontanicznymi remisjami i nawrotami. U około 20% chorych dochodzi do samoistnej całkowitej remisji zespołu nerczycowego, a kolejne 15-20% do częściowej remisji; u około 30% pacjentów może pozostać zmienny białkomocz, a u około 30% może rozwinąć się schyłkowa niewydolność nerek (ESRD). Jednak dane z badań historii naturalnej i grup placebo badań interwencyjnych z obserwacją trwającą ponad 10 lat pokazują, że około 30-40% nieleczonych pacjentów z przetrwałym zespołem nerczycowym przechodzi do ESRD.

Całkowita remisja zespołu nerczycowego rokuje doskonałe długoterminowe przeżycie nerek i pacjenta, a częściowa remisja również znacznie zmniejsza ryzyko progresji do ESRD. Dlatego utrzymująca się remisja stanu nerczycowego jest akceptowalnym zastępczym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia. Głównym celem leczenia jest zatem wywołanie trwałego zmniejszenia białkomoczu. Najlepiej sprawdzonym schematem jest terapia skojarzona z kortykosteroidami i cyklofosfamidem (schemat „Ponticelli”). Leczenie to przewyższa samo leczenie wspomagające w indukowaniu remisji i zapobieganiu długotrwałemu pogorszeniu czynności nerek u pacjentów z idiopatycznym MN i przetrwałym zespołem nerczycowym. Istnieją jednak obawy dotyczące stosowania cyklofosfamidu, ponieważ jego stosowanie może wiązać się z działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia u około 9% pacjentów. Te zdarzenia niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego, toksyczność gonad, infekcje i efekty onkogenne.

Zatem pożądana jest dostępność terapii alternatywnych o wysokiej skuteczności, ale o większym profilu bezpieczeństwa.

Niedawne badania na ludziach potwierdziły, że MN jest chorobą autoimmunologiczną, co sugeruje, że choroba może być wywoływana przez autoprzeciwciała specyficzne dla izotypu skierowane przeciwko enzymom podocytów i receptorom podocytów, które są rozpoznawane jako antygeny, w tym receptorom fosfolipazy typu M (PLA2R1) i trombospondynie typu 1 zawierający domenę 7A (THSD7A). Ekspresja tych autoantygenów w podocytach może wyzwalać wytwarzanie specyficznych przeciwciał i złogów in situ kompleksów immunologicznych, z następczą aktywacją kaskady dopełniacza, rodników tlenowych i innych szlaków zapalnych prowadzących do uszkodzenia tkanki i zwłóknienia. Opisano dodatkowe autoprzeciwciała, skierowane przeciwko nowym białkom cytoplazmy podocytów, w tym reduktazę aldozową (AR), dysmutazę ponadtlenkową Mn (SOD2) i alfa-enolazę (alfa-ENO).

Jednak mechanizmy wywołujące ekspresję tych neoantygenów na podocytach i regulujące odkładanie autoprzeciwciał na podnabłonkowej powierzchni błony podstawnej kłębuszków nerkowych nie są znane.

Biorąc pod uwagę potencjalną rolę przeciwciał IgG w patogenezie IMN, niedobór limfocytów B może korzystnie wpływać na chorobę kłębuszków nerkowych, czego wyrazem jest zmniejszenie białkomoczu. Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 Rytuksymab jest selektywnym środkiem niszczącym komórki B, zdolnym do utrzymywania komórek B niewykrywalnymi przez 3-12 miesięcy. Istnieją dowody na to, że ta strategia jest skuteczna w leczeniu innych chorób, w których limfocyty B odgrywają kluczową rolę, takich jak zapalenie naczyń związane z ANCA i humoralne odrzucanie alloprzeszczepu. Wstępne badania IMN są obiecujące, a badania obserwacyjne dostarczają zachęcających danych; ponadto lek wydaje się dobrze tolerowany przy minimalnych zdarzeniach niepożądanych.

Brak bezpośrednich porównań między rytuksymabem a steroidem i cyklofosfamidem w randomizowanych badaniach klinicznych.

Badacze proponują to badanie w celu przetestowania w randomizowanym badaniu kontrolowanym hipotezy, że selektywna deplecja limfocytów B uzyskana za pomocą rytuksymabu jest skuteczniejsza niż cykliczna terapia kortykosteroidami/środkami alkilującymi w indukowaniu długoterminowej remisji białkomoczu u pacjentów poddawanych wstępnemu leczeniu z IMN i zespołem nerczycowym. Ponadto, ponieważ obecnie dostępne są specyficzne testy dla wyżej wymienionych autoprzeciwciał, poziomy tych autoprzeciwciał patogenetycznych będą mierzone na początku leczenia i podczas leczenia. Na koniec badanie porówna profil bezpieczeństwa steroidu z cyklofosfamidem i rytuksymabem, oceniając częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych.

Zagadnienia dotyczące projektowania i zasilania

Badacze postawili hipotezę, że prawdopodobieństwo remisji w ramieniu RTX będzie większe niż w grupie z aktywnym lekiem porównawczym (plan wyższości). Dostępne dane (Ponticelli 1998) sugerują, że prawdopodobieństwo całkowitej remisji przy standardowej terapii wynosi 15% po roku.

Badacze planują włączyć 70 pacjentów do tego pilotażowego RCT. Ta wielkość próbki będzie w stanie wykryć z mocą 80% (i dwustronnym P równym 0,05) iloraz szans równy 3, czyli zmianę prawdopodobieństwa od 0,15 do 0,45 - bardzo optymistyczny efekt. Mniejsze (i prawdopodobnie bardziej rozsądne) efekty wymagałyby szerszych badań.

Badanie dostarczy oszacowania tego rzeczywistego efektu, jeśli istnieje.

Niekorzystne skutki:

Pacjenci będą bezpośrednio kwestionowani co dwa tygodnie podczas ekspozycji na lek, a następnie w odstępach miesięcznych podczas obserwacji. Ponadto pacjentom zostanie udostępniony numer kontaktowy, pod który mogą zadzwonić, jeśli doświadczą jakiegokolwiek negatywnego wpływu lub jeśli podejrzewają negatywny wpływ w dowolnym momencie między określonymi wizytami

Definicja statusu białkomoczowego

UP = białko w moczu (g/24h)

Całkowita remisja (CR) UP ≤ 0,3 g

Częściowa remisja (PR): redukcja UP o > 50% plus końcowy UP ≤ 3,5 g, ale > 0,3 g

Brak odpowiedzi (NR): redukcja UP o < 50% (w tym wzrost UP

Ani CR, ani PR

Progresja: białkomocz /S. kreatynina wzrasta o > 50% w stosunku do wartości wyjściowej