Rituximab versus steroider og cyclophosphamid i behandling af idiopatisk membranøs nefropati (RI-CYCLO)

Idiopatisk Membranøs nefropati (IMN) er en immunmedieret glomerulær sygdom karakteriseret ved aflejring af IgG4-antistoffer i det subepiteliale område af den glomerulære basalmembran (GBM). Proteinuri er kendetegnet ved sygdommen. Den mest almindelige præsentation af IMN er nefrotisk syndrom med bevaret nyrefunktion. Sygdommens naturlige forløb kan variere og kan være præget af spontane remissioner og tilbagefald. Hos omkring 20 % af patienterne er der spontan fuldstændig remission af nefrotisk syndrom, og yderligere 15-20 % gennemgår delvis remission; omkring 30 % af patienterne kan forblive med fluktuerende proteinuri, og omkring 30 % kan udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Data fra naturhistoriske undersøgelser og placebo-arme af interventionsundersøgelser med opfølgning, der varer mere end 10 år, viser imidlertid, at omkring 30-40 % af de ubehandlede patienter med persisterende nefrotisk syndrom udvikler sig til ESRD.

Fuldstændig remission af nefrotisk syndrom forudsiger fremragende langsigtet nyre- og patientoverlevelse, og delvis remission reducerer også signifikant risikoen for progression til ESRD. Derfor er vedvarende remission af den nefrotiske tilstand et acceptabelt surrogat-endepunkt til vurdering af behandlingens effektivitet. Det primære formål med behandlingen er derfor at inducere en varig reduktion af proteinuri. Det bedst validerede regime er kombinationsbehandling med kortikosteroider og cyclophosphamid ("Ponticelli"-kur). Denne behandling er overlegen i forhold til understøttende terapi alene med hensyn til at inducere remissioner og forebygge langvarig svækkelse af nyrefunktionen hos patienter med idiopatisk MN og vedvarende nefrotisk syndrom. Der er dog bekymringer omkring brugen af ​​cyclophosphamid, da det kan være forbundet med uønskede hændelser, hvilket fører til afbrydelse af behandlingen hos omkring 9 % af patienterne. Disse bivirkninger omfatter knoglemarvssuppression, gonadal toksicitet, infektioner og onkogene virkninger.

Tilgængeligheden af ​​alternative terapier er således yderst effektive, men med en større sikkerhedsprofil ønskelig.

Nylige undersøgelser på mennesker bekræftede, at MN er en autoimmun sygdom, hvilket tyder på, at sygdommen kan udløses af isotypespecifikke autoantistoffer rettet mod podocytenzymer og podocytreceptorer, der genkendes som antigener, herunder M-type phospholipase-2-receptorer (PLA2R1) og trombospondin type 1 domæne-indeholdende 7A (THSD7A). Podocytekspressionen af ​​disse autoantigener kan udløse produktionen af ​​specifikke antistoffer og in situ aflejringer af immunkomplekser med deraf følgende aktivering af komplementkaskade, oxygenradikaler og andre inflammatoriske veje, der fører til vævsskade og fibrose. Yderligere autoantistoffer rettet mod podocyt-neo-udtrykte cytoplasmaproteiner er blevet beskrevet, herunder aldosereduktase (AR), Mn-superoxiddismutase (SOD2) og alfa-enolase (alfa-ENO).

Imidlertid kendes de mekanismer, der fremkalder ekspressionen af ​​disse neoantigener på podocytter og regulerer aflejringen af ​​autoantistofferne på den subepiteliale overflade af den glomerulære basalmembran.

I betragtning af den potentielle rolle af IgG-antistoffer i patogenesen af ​​IMN, kan B-celleudtømning positivt påvirke den glomerulære sygdom som afspejlet af en reduktion i proteinuri. Det monoklonale anti-CD20-antistof Rituximab er et selektivt B-celle-depleteringsmiddel, der er i stand til at holde B-celler uopdagelige i 3-12 måneder. Der er evidens for, at denne strategi er effektiv i behandlingen af ​​andre sygdomme, hvor B-celler spiller en nøglerolle, såsom ANCA-relateret vaskulitis og humoral allotransplantatafstødning. Foreløbige undersøgelser i IMN er lovende, hvor observationsstudier giver opmuntrende data; derudover virker lægemidlet veltolereret med minimale bivirkninger.

Head-to-head sammenligninger mellem Rituximab og steroid plus ciclophosphamid i randomiserede kliniske forsøg mangler.

Forskerne foreslår denne undersøgelse for i et randomiseret kontrolleret forsøg at teste hypotesen om, at selektiv B-lymfocytdepletering opnået med Rituximab er mere effektiv end cyklisk kortikosteroid/alkyleringsmiddel-terapi til at inducere langvarig remission af proteinuri hos patienter, der gennemgår den indledende behandling af med IMN og nefrotisk syndrom. Da specifik analyse for de ovennævnte autoantistoffer nu er tilgængelig, vil niveauerne af disse patogenetiske autoantistoffer desuden blive målt ved baseline og under behandling. Endelig vil undersøgelsen sammenligne sikkerhedsprofilen for steroid plus cyclophosphamid og Rituximab ved at evaluere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger.

Design og kraftovervejelser

Efterforskerne antog, at sandsynligheden for remission i RTX-armen vil være større end i den aktive komparatorgruppe (overlegenhedsdesign). Tilgængelige data (Ponticelli 1998) tyder på, at sandsynligheden for fuldstændig remission med standardterapi er 15 % efter et år.

Efterforskerne planlægger at indskrive 70 patienter i denne pilot-RCT. Denne stikprøvestørrelse vil med en styrke på 80 % (og et tosidet P på 0,05) kunne detektere et oddsforhold på 3, dvs. ændring i sandsynlighed fra 0,15 til 0,45 - en meget optimistisk effekt. Mindre (og sandsynligvis mere rimelige) effekter ville kræve større undersøgelser.

Undersøgelsen vil give et skøn over denne sande effekt, hvis den eksisterer.

Bivirkninger:

Patienterne vil blive direkte afhørt hver anden uge under lægemiddeleksponeringen og derefter med månedlige intervaller under opfølgningen. Derudover vil et kontaktnummer blive givet til forsøgspersonerne, som de kan ringe til, hvis de oplever en negativ påvirkning, eller hvis de har mistanke om negativ virkning på et hvilket som helst tidspunkt mellem specifikke besøg

Definition af proteinurisk status

UP = urinprotein (g/24 timer)

Fuldstændig remission (CR) OP ≤ 0,3 g

Partiel remission (PR): Reduktion i UP på > 50 % plus endelig UP ≤ 3,5 g, men >0,3 g

Ikke-respons (NR): Reduktion i UP på < 50 % (inkluderer stigning i UP

Hverken CR eller PR

Progression: Proteinuri /S. kreatinin stiger med > 50 % i forhold til baseline