Rituximab versus steroidi e ciclofosfamide nel trattamento della nefropatia membranosa idiopatica (RI-CYCLO)

La nefropatia membranosa idiopatica (IMN) è una malattia glomerulare immuno-mediata caratterizzata dalla deposizione di anticorpi IgG4 nell'area subepiteliale della membrana basale glomerulare (GBM). La proteinuria è il segno distintivo della malattia. La presentazione più comune di IMN è la sindrome nefrosica con funzione renale preservata. Il decorso naturale della malattia può essere variabile e può essere punteggiato da remissioni e ricadute spontanee. In circa il 20% dei pazienti si ha spontanea remissione completa della sindrome nefrosica, e un altro 15-20% va incontro a remissione parziale; circa il 30% dei pazienti può rimanere con proteinuria fluttuante e circa il 30% può progredire verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Tuttavia, i dati degli studi di storia naturale e dei bracci placebo degli studi di intervento con follow-up di durata superiore a 10 anni mostrano che circa il 30-40% dei pazienti non trattati con sindrome nefrosica persistente progredisce verso l'ESRD.

La remissione completa della sindrome nefrosica predice un'eccellente sopravvivenza renale e del paziente a lungo termine, e la remissione parziale riduce anche significativamente il rischio di progressione verso l'ESRD. Pertanto, la remissione persistente dello stato nefrosico è un endpoint surrogato accettabile per valutare l'efficacia del trattamento. Gli obiettivi primari del trattamento, quindi, sono di indurre una riduzione duratura della proteinuria. Il regime meglio validato è la terapia di combinazione con corticosteroidi e ciclofosfamide (regime "Ponticelli"). Questo trattamento è superiore alla sola terapia di supporto nell'indurre remissioni e prevenire il declino a lungo termine della funzione renale nei pazienti con MN idiopatica e sindrome nefrosica persistente. Tuttavia, ci sono preoccupazioni sull'uso della ciclofosfamide, poiché il suo uso può essere associato a eventi avversi, portando all'interruzione del trattamento in circa il 9% dei pazienti. Questi eventi avversi includono soppressione del midollo osseo, tossicità gonadica, infezioni ed effetti oncogeni.

Pertanto, è auspicabile la disponibilità di terapie alternative altamente efficaci ma con un profilo di sicurezza maggiore.

Recenti studi sull'uomo hanno confermato che la MN è una malattia autoimmune, suggerendo che la malattia può essere scatenata da autoanticorpi specifici dell'isotipo diretti contro gli enzimi dei podociti e i recettori dei podociti riconosciuti come antigeni, inclusi i recettori della fosfolipasi-2 di tipo M (PLA2R1) e la trombospondina di tipo 1 7A contenente il dominio (THSD7A). L'espressione podocitaria di questi autoantigeni può innescare la produzione di anticorpi specifici e depositi in situ di immunocomplessi, con conseguente attivazione della cascata del complemento, radicali dell'ossigeno e altre vie infiammatorie che portano a lesioni tissutali e fibrosi. Sono stati descritti ulteriori autoanticorpi, diretti alle proteine ​​del citoplasma neo-espresse dei podociti, tra cui l'aldoso reduttasi (AR), la Mn-superossido dismutasi (SOD2) e l'alfa-enolasi (alfa-ENO).

Tuttavia, non sono noti i meccanismi che provocano l'espressione di questi neoantigeni sui podociti e che regolano la deposizione degli autoanticorpi sulla superficie subepiteliale della membrana basale glomerulare.

Considerando il potenziale ruolo degli anticorpi IgG nella patogenesi dell'IMN, la deplezione delle cellule B può avere un impatto favorevole sulla malattia glomerulare, come evidenziato da una riduzione della proteinuria. L'anticorpo monoclonale anti-CD20 Rituximab è un agente selettivo di deplezione delle cellule B, in grado di mantenere le cellule B non rilevabili per 3-12 mesi. Ci sono prove che questa strategia sia efficace nel trattamento di altre malattie in cui le cellule B svolgono un ruolo chiave, come la vasculite correlata agli ANCA e il rigetto umorale dell'allotrapianto. Gli studi preliminari sull'IMN sono promettenti, con studi osservazionali che forniscono dati incoraggianti; inoltre, il farmaco sembra ben tollerato con eventi avversi minimi.

Mancano confronti diretti tra Rituximab e steroidi più ciclofosfamide negli studi clinici randomizzati.

I ricercatori propongono questo studio per testare in uno studio controllato randomizzato l'ipotesi che la deplezione selettiva dei linfociti B ottenuta con Rituximab sia più efficace della terapia con corticosteroidi ciclici/alchilanti nell'indurre la remissione a lungo termine della proteinuria in pazienti sottoposti al trattamento iniziale di con IMN e sindrome nefrosica. Inoltre, poiché sono ora disponibili dosaggi specifici per gli autoanticorpi sopra menzionati, i livelli di questi autoanticorpi patogenetici saranno misurati al basale e durante il trattamento. Infine, lo studio confronterà il profilo di sicurezza di steroidi più ciclofosfamide e Rituximab valutando il tasso e la gravità degli eventi avversi.

Considerazioni sulla progettazione e sull'alimentazione

I ricercatori hanno ipotizzato che la probabilità di remissione nel braccio RTX sarà maggiore rispetto al gruppo di confronto attivo (disegno di superiorità). I dati disponibili (Ponticelli 1998) suggeriscono che la probabilità di remissione completa con la terapia standard è del 15% a un anno.

I ricercatori prevedono di arruolare 70 pazienti in questo RCT pilota. Questa dimensione del campione sarà in grado di rilevare con una potenza dell'80% (e una P a due code di 0,05) un odds ratio di 3, cioè una variazione di probabilità da 0,15 a 0,45 - un effetto molto ottimistico. Effetti più piccoli (e probabilmente più ragionevoli) richiederebbero studi più ampi.

Lo studio fornirà una stima di questo vero effetto, se esiste.

Effetti collaterali:

I pazienti verranno interrogati direttamente ogni due settimane durante l'esposizione al farmaco e poi a intervalli mensili durante il follow-up. Inoltre, ai soggetti verrà fornito un numero di contatto da chiamare in caso di effetti avversi o se sospettano effetti avversi in qualsiasi momento tra visite specifiche

Definizione Di Stato Proteinurico

UP = proteine ​​urinarie (g/24h)

Remissione completa (CR) UP ≤ 0,3 g

Remissione parziale (PR): riduzione di UP > 50% più UP finale ≤ 3,5 g ma >0,3 g

Mancata risposta (NR): Riduzione di UP < 50% (include aumento di UP

Né CR né PR

Progressione: Proteinuria /S. la creatinina aumenta di > 50% rispetto al basale