Wpływ pojedynczego agenta Niraparib i Niraparib Plus Inhibitory programowanej śmierci komórkowej-1 (PD-1) u uczestników z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Ogólne kryteria włączenia:

• Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy NSCLC zdefiniowany jako stopień IIIB (zajęte węzły chłonne nadobojczykowe) niekwalifikujący się do definitywnej chemioradioterapii lub NSCLC w stopniu IV.
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 na mikrolitr (/µl).
  2. Płytki >= 100 000/µL.
  3. Hemoglobina >= 9 gramów na decylitr (g/dl) lub >= 5,6 milimoli na litr (mmol/l).
  4. Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens kreatyniny >= 50 mililitrów na minutę (ml/min) (obliczone przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub zmierzone przy użyciu 24-godzinnego klirensu kreatyniny w moczu) u uczestników ze stężeniem kreatyniny > 1,5-krotność instytucjonalnej GGN.
  5. Bilirubina całkowita <= 1,5 razy GGN, z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta. Uczestnicy z zespołem Gilberta mogą się zapisać, jeśli bilirubina bezpośrednia <= 1,5 razy GGN bilirubiny bezpośredniej.
  6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <= 2,5-krotna GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być <= 5-krotna GGN.
• Uczestnik musi powrócić do toksyczności stopnia 1 po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (uczestnik z neuropatią stopnia 2 lub łysieniem stopnia 2 jest wyjątkiem od tego kryterium i może kwalifikować się do tego badania).
• Uczestnik wyraża zgodę na przesłanie próbki tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE), która mogła zostać pobrana w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym. Jeśli nie jest dostępna archiwalna tkanka guza FFPE, uczestnik zgadza się poddać biopsji tkanki guza przed cyklem 1/dniem 1. (Tylko dla kohorty 3: jeśli diagnoza została postawiona na podstawie cytologii, a archiwalna tkanka nie jest dostępna, uczestnik nie będzie musiał dostarczać guza tkanka).
• Uczestnicy mają możliwość przyjmowania leków doustnie.

• Uczestniczka spełnia następujące kryteria:

  a) Uczestniczka (w wieku rozrodczym) nie karmi piersią, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem badanego leku i zgadza się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować ciążą od momentu włączenia do badania do 180 dni po ostatniej dawce badania leczenia lub nie może zajść w ciążę; lub b) Uczestniczka nie może zajść w ciążę z powodów innych niż medyczne, zdefiniowanych w następujący sposób: i) >=45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku. ii) Brak miesiączki przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej.

iii) Po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie uczestnik musi wyrazić chęć stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.

• Uczestnik płci męskiej zgadza się stosować odpowiednią metodę antykoncepcji i nie oddawać nasienia od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu poprzez wyrażenie świadomej pisemnej zgody.

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty:

• Kohorty 1 i 1A (kombinacja niraparybu i inhibitora PD-1): uczestnicy muszą mieć guzy z wysoką ekspresją PD-L1 (TPS >= 50%) zgodnie z lokalną oceną; bez znanej mutacji uwrażliwiającej na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i (lub) translokacji ROS-1 lub kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), bez wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej lub leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1 z powodu przerzutowego NSCLC.
• Kohorty 2 i 2A (kombinacja niraparybu i inhibitora PD-1): uczestnicy muszą mieć guzy z ekspresją PD-L1 (TPS między 1% a 49%) zgodnie z lokalną oceną, bez znanej mutacji uwrażliwiającej na EGFR i/lub ROS-1 lub translokacji ALK i bez wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej lub leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1 z powodu przerzutowego NDRP.
• Kohorta 3 (niraparyb stosowany w monoterapii): uczestnicy muszą mieć płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami (sqNSCLC) i mieć progresję zarówno po wcześniejszej chemioterapii opartej na związkach platyny, jak i wcześniejszym leczeniu PD-1 lub inhibitorem PD-L1.

Kryteria wykluczenia dla kohort 1, 1A, 2 i 2A:

• Uczestnik otrzymał terapię systemową w leczeniu NSCLC w zaawansowanym stadium. Dokończenie leczenia chemioterapią i/lub radioterapią w ramach terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej jest dozwolone, o ile terapia została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem choroby przerzutowej.
• Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Znana nadwrażliwość na składniki niraparybu, pembrolizumabu, TSR-042 (Dostarlimab) lub ich substancje pomocnicze.
• Znane mutacje EGFR (eksony 19 i 21), translokacje ALK i/lub translokacje ROS-1.
• Uczestnik ma historię lub obecny stan (taki jak niedokrwistość zależna od transfuzji lub małopłytkowość), leczenie lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania lub przeszkadzać uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badanego leczenia.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• W opinii badacza uczestnik ma obniżoną odporność.
• Obecny udział w badaniu dotyczącym leczenia lub wcześniejszy udział w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Objawowe niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowych. (Aby zostać uznanym za „kontrolowanego”, choroba ośrodkowego układu nerwowego [OUN] musi przejść leczenie [na przykład radioterapię lub chemioterapię] co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania. Uczestnik nie może mieć żadnych nowych lub postępujących oznak lub objawów związanych z chorobą OUN i musi przyjmować <= 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika dziennie lub nie może przyjmować sterydów.) Uczestnicy, którzy mają nieleczone przerzuty do mózgu i którzy nie wykazują objawów, mogą się zapisać, jeśli badacz uzna, że ​​leczenie tych przerzutów nie jest wskazane. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Uczestnicy z uciskiem rdzenia kręgowego mogą być brani pod uwagę, jeśli otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie SD przez 28 dni.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (na przykład tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Poważna operacja w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania lub uczestnik nie wyzdrowiał po jakichkolwiek skutkach poważnej operacji.
• Inny współistniejący aktywny nowotwór złośliwy, który uzasadnia leczenie ogólnoustrojowe.
• Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, niekontrolowane nadciśnienie, czynną niekontrolowaną koagulopatię lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadoma zgoda.
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc, polekowego zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc wymagających leczenia steroidami.
• Uczestnik jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w czasie otrzymywania badanego leku i przez 180 dni (w przypadku ciąży lub poczęcia) lub 30 dni (w przypadku karmienia piersią) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik płci męskiej spodziewa się być dawcą nasienia lub spłodzić dzieci w trakcie otrzymywania badanego leku lub przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Rozpoznana czynna choroba wątroby (stwierdzona marskość wątroby, obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub podejrzenie czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C).
• Wcześniejsze leczenie znanym inhibitorem polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy (ADP-rybozy) (PARP).
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).

Kryteria wykluczenia dla kohorty 3:

• Uczestnik leczony platyną, u którego wystąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu mniej niż 8 tygodni od ostatniego dnia podawania platyny.
• Znana nadwrażliwość na składniki niraparybu lub substancje pomocnicze.
• Uczestnik ma historię lub obecny stan (taki jak niedokrwistość zależna od transfuzji lub małopłytkowość), leczenie lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania lub przeszkadzać uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badanego leczenia.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecny udział w badaniu dotyczącym leczenia lub wcześniejszy udział w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Objawowe niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowych. (Aby choroba OUN została uznana za „kontrolowaną”, musi przejść leczenie [na przykład radioterapię lub chemioterapię] co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania. Uczestnik nie może mieć żadnych nowych lub postępujących oznak lub objawów związanych z chorobą OUN i musi przyjmować <= 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika dziennie lub nie może przyjmować sterydów.) Uczestnicy, którzy mają nieleczone przerzuty do mózgu i którzy nie wykazują objawów, mogą się zapisać, jeśli badacz uzna, że ​​leczenie tych przerzutów nie jest wskazane. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Uczestnicy z uciskiem rdzenia kręgowego mogą być brani pod uwagę, jeśli otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie SD przez 28 dni.
• Poważna operacja w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania lub uczestnik nie wyzdrowiał po jakichkolwiek skutkach poważnej operacji.
• Inny współistniejący aktywny nowotwór złośliwy, który uzasadnia leczenie ogólnoustrojowe.
• Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, niekontrolowane nadciśnienie, czynną niekontrolowaną koagulopatię lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc, polekowego zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc wymagających leczenia steroidami.
• Uczestnik jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się dziecka w trakcie otrzymywania badanego leku i przez 180 dni (w przypadku ciąży lub poczęcia) lub 30 dni (w przypadku karmienia piersią) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik płci męskiej spodziewa się być dawcą nasienia lub spłodzić dzieci w trakcie otrzymywania badanego leku lub przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• W opinii badacza uczestnik ma obniżoną odporność.
• Rozpoznana czynna choroba wątroby (stwierdzona marskość wątroby, obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub podejrzenie czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C).
• Wcześniejsze leczenie znanym inhibitorem PARP.
• Znana historia MDS lub AML.