Wirkungen von Niraparib und Niraparib Plus Programmed Cell Death-1 (PD-1)-Inhibitoren als Einzelwirkstoff bei Teilnehmern mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Allgemeine Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer mindestens 18 Jahre alt.
• Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener (nicht resezierbarer) oder metastasierter NSCLC, definiert als Stadium IIIB (positive supraklavikuläre Lymphknoten), das für eine definitive Radiochemotherapie nicht geeignet ist, oder NSCLC im Stadium IV.
• Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

• Ausreichende Organfunktion, definiert als:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 pro Mikroliter (/µL).
  2. Blutplättchen >= 100.000/µL.
  3. Hämoglobin >= 9 Gramm pro Deziliter (g/dL) oder >= 5,6 Millimol pro Liter (mmol/L).
  4. Serum-Kreatinin <= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min) (wie anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet oder anhand der 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance gemessen) für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5-fache institutionelle ULN.
  5. Gesamtbilirubin <= 1,5 mal ULN außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können sich anmelden, wenn das direkte Bilirubin <= das 1,5-fache des ULN des direkten Bilirubins ist.
  6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 2,5-fache ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie <= 5-fache ULN betragen.
• Der Teilnehmer muss sich von einer vorherigen Krebstherapie bis zur Toxizität Grad 1 erholt haben (ein Teilnehmer mit Neuropathie Grad 2 oder Alopezie Grad 2 ist eine Ausnahme von diesem Kriterium und kann sich für diese Studie qualifizieren).
• Der Teilnehmer erklärt sich damit einverstanden, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeproben einzureichen, die zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening entnommen werden können. Wenn kein archiviertes FFPE-Tumorgewebe verfügbar ist, erklärt sich der Teilnehmer damit einverstanden, sich vor Zyklus 1/Tag 1 einer Tumorgewebebiopsie zu unterziehen. (Nur für Kohorte 3: Wenn die Diagnose durch Zytologie gestellt wurde und kein Archivgewebe verfügbar ist, muss der Teilnehmer keinen Tumor zur Verfügung stellen Gewebe).
• Die Teilnehmer können orale Medikamente einnehmen.

• Teilnehmerin erfüllt folgende Kriterien:

  a) Die weibliche Teilnehmerin (im gebärfähigen Alter) stillt nicht, hat innerhalb von 72 Stunden vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und stimmt zu, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, von der Einschreibung bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studie behandelt wird oder nicht gebärfähig ist; oder b) Weibliche Teilnehmerin ist aus anderen als medizinischen Gründen nicht gebärfähig, wie folgt definiert: i) >=45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation gehabt. ii) Amenorrhoisch seit < 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und ein Wert für follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich bei der Screening-Evaluierung.

iii) Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Teilnehmer bereit sein, während der gesamten Studie zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

• Der männliche Teilnehmer stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie kein Sperma zu spenden.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, die Studienverfahren zu verstehen und zuzustimmen, an der Studie teilzunehmen, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.

Kohortenspezifische Einschlusskriterien:

• Kohorten 1 und 1A (Kombination aus Niraparib und PD-1-Inhibitor): Die Teilnehmer müssen Tumore mit hoher PD-L1-Expression (TPS >= 50 %) gemäß lokaler Bewertung haben; ohne bekannte Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-sensibilisierende Mutation und/oder ROS-1- oder anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Translokation und ohne vorherige systemische Chemotherapie oder PD-1/PD-L1-Inhibitorbehandlung für metastasierendes NSCLC.
• Kohorten 2 und 2A (Kombination aus Niraparib und PD-1-Inhibitor): Die Teilnehmer müssen Tumore mit PD-L1-Expression (TPS zwischen 1 % und 49 %) gemäß lokaler Bewertung haben, ohne bekannte EGFR-sensibilisierende Mutation und/oder ROS-1 oder ALK-Translokation und keine vorherige systemische Chemotherapie oder Behandlung mit PD-1/PD-L1-Hemmern bei metastasiertem NSCLC.
• Kohorte 3 (Einzelwirkstoff Niraparib): Die Teilnehmer müssen metastasierten Plattenepithelkarzinom (sqNSCLC) haben und sowohl nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie als auch nach vorheriger Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren fortgeschritten sein.

Ausschlusskriterien für die Kohorten 1, 1A, 2 und 2A:

• Der Teilnehmer hat eine systemische Therapie zur Behandlung von NSCLC im fortgeschrittenen Stadium erhalten. Der Abschluss der Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung als Teil einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Niraparib, Pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) oder deren Hilfsstoffe.
• Bekannte EGFR-Mutationen (Exon 19 und 21), ALK-Translokationen und/oder ROS-1-Translokationen.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder einen aktuellen Zustand (z. B. transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie), Therapie oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Diagnose einer Immunschwäche oder systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Der Teilnehmer ist nach Ansicht des Ermittlers immungeschwächt.
• Aktuelle Teilnahme an einer Behandlungsstudie oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Symptomatische unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen. (Um als „kontrolliert“ zu gelten, muss eine Erkrankung des zentralen Nervensystems [ZNS] mindestens 1 Monat vor Studienbeginn behandelt worden sein [z. B. Bestrahlung oder Chemotherapie]. Der Teilnehmer darf keine neuen oder fortschreitenden Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Erkrankung haben und muss <= 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag oder keine Steroide einnehmen.) Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome aufweisen, können sich anmelden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass eine Behandlung dieser Metastasen nicht indiziert ist. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Teilnehmer mit Rückenmarkskompression können in Betracht gezogen werden, wenn sie dafür eine definitive Behandlung erhalten haben und 28 Tage lang nachweislich eine klinische SD vorliegt.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studie oder Teilnehmer hat sich nicht von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt.
• Andere aktive maligne Begleiterkrankungen, die eine systemische Therapie rechtfertigen.
• Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive unkontrollierte Koagulopathie oder jede psychiatrische Störung, die den Erhalt verbietet informierte Einwilligung.
• Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, arzneimittelbedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert.
• Die Teilnehmerin ist während der Studienbehandlung und für 180 Tage (bei Schwangerschaft oder Empfängnis) oder 30 Tage (bei Stillzeit) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger, stillt oder erwartet, Kinder zu zeugen.
• Der männliche Teilnehmer erwartet, während der Behandlung mit dem Studienmedikament oder für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Samen zu spenden oder Kinder zu zeugen.
• Bekannte aktive Lebererkrankung (bekannte Leberzirrhose, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiver Status oder Verdacht auf aktive Hepatitis-C-Infektion).
• Vorbehandlung mit einem bekannten Polyadenosindiphosphat-Ribose (ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer.
• Der Teilnehmer erhielt innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).

Ausschlusskriterien für Kohorte 3:

• Mit Platin behandelter Teilnehmer, der während oder innerhalb von weniger als 8 Wochen ab dem letzten Tag der Platinverabreichung Fortschritte machte.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Niraparib oder Hilfsstoffe.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder einen aktuellen Zustand (z. B. transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie), Therapie oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Diagnose einer Immunschwäche oder systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktuelle Teilnahme an einer Behandlungsstudie oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Symptomatische unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen. (Um als „kontrolliert“ zu gelten, muss eine ZNS-Erkrankung mindestens 1 Monat vor Studienbeginn behandelt worden sein [z. B. Bestrahlung oder Chemotherapie]. Der Teilnehmer darf keine neuen oder fortschreitenden Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Erkrankung haben und muss <= 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag oder keine Steroide einnehmen.) Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome aufweisen, können sich anmelden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass eine Behandlung dieser Metastasen nicht indiziert ist. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Teilnehmer mit Rückenmarkskompression können in Betracht gezogen werden, wenn sie dafür eine definitive Behandlung erhalten haben und 28 Tage lang nachweislich eine klinische SD vorliegt.
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studie oder Teilnehmer hat sich nicht von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt.
• Andere aktive maligne Begleiterkrankungen, die eine systemische Therapie rechtfertigen.
• Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive unkontrollierte Koagulopathie oder jede psychiatrische Störung, die dies verbietet Einwilligung nach Aufklärung einholen.
• Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, arzneimittelbedingten Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert.
• Die Teilnehmerin ist schwanger, stillt oder erwartet, Kinder zu zeugen, während sie die Studienbehandlung erhält und für 180 Tage (bei Schwangerschaft oder Empfängnis) oder 30 Tage (bei Stillzeit) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Der männliche Teilnehmer erwartet, während der Behandlung mit dem Studienmedikament oder für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Samen zu spenden oder Kinder zu zeugen.
• Der Teilnehmer ist nach Ansicht des Ermittlers immungeschwächt.
• Bekannte aktive Lebererkrankung (bekannte Leberzirrhose, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiver Status oder Verdacht auf aktive Hepatitis-C-Infektion).
• Vorbehandlung mit einem bekannten PARP-Hemmer.
• Bekannte Vorgeschichte von MDS oder AML.