Kohorta walidacyjna do diagnozy i prognozy ACLF (Ch-CANONIC-Val)

Ostra przewlekła niewydolność wątroby (ACLF) została po raz pierwszy opisana przez japońskich naukowców w 1995 roku. W 2011 roku American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) i European Association for the Study of the Liver (EASL) stwierdziły, że podstawową cechą ACLF była niewydolność wielonarządowa i wysoka śmiertelność krótkoterminowa. W 2013 roku EASL-CLIF (Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Przewlekłą Niewydolnością Wątroby) ustanowiło kryteria CLIF-SOFA (przewlekła niewydolność wątroby - ocena sekwencyjnej niewydolności narządów) ACLF poprzez prospektywne wieloośrodkowe badanie na 29 jednostkach wątroby w ośmiu krajach europejskich przez 1 rok, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z alkoholową marskością wątroby z ostrą dekompensacją (AD). W regionie Azji i Pacyfiku większość chorób wątroby to wirusowe zapalenie wątroby, podczas gdy w krajach zachodnich jest to alkoholowa choroba wątroby. Istnieje ostry podział na Wschód i Zachód w odniesieniu do definicji ACLF, zwłaszcza w definicji przewlekłej choroby wątroby i związanej z nią niewydolności narządów.

W 2014 roku badacze przeanalizowali dane z 6 lat dotyczące przewlekłej choroby wątroby związanej z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów z AD w dwóch powiązanych szpitalach Szanghaju Jiao Tong University School of Medicine. Dane te zostały również określone ilościowo i wysłane do centrum EASL-CLIF w celu analizy. U 80% wszystkich pacjentów rozpoznano klinicznie marskość wątroby, z czego u 30% rozpoznano patologię. Dzięki analizie tkanek wątroby pacjentów po przeszczepie wątroby (LT) 95% miało pseudozraziki. Pozostałe 5% tkanek wątroby znajdowało się w stadium S3 postępującego zwłóknienia wątroby. Ponadto badania wykazały również, że cechami patologicznymi ACLF mogą być MHN/SMHN (masywna martwica wątroby/submasywna martwica wątroby) na tle zrazików rzekomych wątroby. Regeneracja komórek progenitorowych wątroby, cholestaza i posocznica to inne możliwe cechy patologiczne ACLF.

W porównaniu z badaniem CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), istnieje wiele podobieństw między pacjentami z ACLF z alkoholową marskością wątroby lub marskością wywołaną przez HBV. Ale pacjenci z ACLF z marskością wywołaną przez HBV lub alkoholizm różnią się głównymi typami narządów niepowodzenie. Według CLIF-C OFs (CLIF-C organ failure score), częstość występowania niewydolności 6 narządów nie jest dokładnie taka sama w obu typach ACLF. Nawet w przypadku tego samego typu niewydolności narządowej krótkoterminowa śmiertelność pacjentów jest różna.

Aby ustalić, czy istnieją ujednolicone kryteria diagnostyczne, klasyfikacja stopni choroby i model prognostyczny dla różnych etiologii ACLF, badacze uruchomili wieloośrodkową prospektywną kohortę z tymi samymi kryteriami włączenia i wskaźnikami choroby, jak te stosowane w europejskim badaniu CANONIC w Chinach, Ch- Badanie CANONIC (NCT02457637). Badania przeprowadzono w 14 chińskich ogólnokrajowych ośrodkach zajmujących się wątrobą, z których każdy ma łącznie około 500 łóżek. Od stycznia 2015 r. do grudnia 2016 r. hospitalizowano 2600 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby (w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby bez marskości wątroby, wyrównaną marskością wątroby, niewyrównaną marskością wątroby, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby lub alkoholową chorobą wątroby) powikłaną AZS (ostra dekompensacja): w tym [(wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, infekcja bakteryjna, krwawienie z przewodu pokarmowego lub żółtaczka (TB>5NL) w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem] i/lub ALI [ostre uszkodzenie wątroby: w tym ALT>3NL (poziom prawidłowy), AST>3NL lub TB> 2NL w ciągu 1 tygodnia przed rekrutacją] zostali zatrudnieni. Dane zbierano podczas 28-dniowej hospitalizacji, a ciągłe obserwacje prowadzono raz w miesiącu do 36 miesięcy po wypisie ze szpitala. Spośród tych pacjentów 71,5% (1859/2600) miało chorobę związaną z HBV, 71,5% (1833/2600) miało marskość wątroby, a 28,5% (767/2600) miało chorobę niezwiązaną z marskością wątroby.

Do tej pory każdy zrekrutowany pacjent był obserwowany przez co najmniej 18 miesięcy. W ten sposób zebrano dużą ilość danych do analizy. Wstępne wyniki naszych badań przedstawiają się następująco (w miarę przeglądania odpowiednich artykułów szczegółowe dane będą aktualizowane w kolejnych protokołach):

1. Badacze zbadali epidemiologię pacjentów hospitalizowanych z ciężką przewlekłą chorobą wątroby i ryzyko wysokiej śmiertelności krótkoterminowej w szpitalach ogólnokrajowych, w tym częstość występowania ostrego pogorszenia, obciążenie chorobą i cechy kliniczne pacjentów z krótkoterminową śmiertelnością.
2. Z wielu obserwacji przebiegu klinicznego pacjentów z krótkotrwałą śmiertelnością badacze wyciągnęli pewne wnioski. Przedział czasowy od ostrych urazów do różnych punktów końcowych, w tym choroby Alzheimera, niewydolności narządów i śmierci, został dokładnie oceniony. Ponadto wykreślono również rozkład i regularność umieralności w ciągu rocznej obserwacji.
3. Ze względu na brak patologicznych złotych standardów rozpoznanie ACLF opiera się na klinicznej ocenie krótkoterminowej śmiertelności na podstawie parametrów czynnościowych narządu. Badacze wdrożyli podejście statystyczne w celu określenia wartości granicznych dla uszkodzenia i niewydolności ważnych narządów. W kolejnych statystykach i analizie danych, odsyłam do badania CANONIC, na początku badacze skupili się na (ale nie ograniczeniu) zależności między śmiertelnością krótkoterminową a 6 parametrami (bilirubina, międzynarodowy współczynnik znormalizowany, kreatynina, SpO2/FiO2, średnie ciśnienie i stopień West-Haven) z CLIF-C OF. Następnie skonstruowano konkretny model oparty na dowodach, aby uzyskać dostępne wartości odcięcia niewydolności narządu. Następnie badacze ustalili kryteria diagnostyczne ACLF na podstawie wyników uzyskanych z modelu w celu ilościowego określenia ciężkości choroby.
4. Opracowano model prognostyczny w celu zdefiniowania pacjentów wysokiego ryzyka choroby w celu odróżnienia pacjentów we wczesnym stadium ACLF (przed ACLF) od pacjentów bez ACLF z AD lub ALI. Badacze osiągnęli dobry efekt predykcyjny z zachowaniem spójności dzięki wewnętrznej walidacji AUC.
5. Wdrożenie wysokowydajnych badań przesiewowych za pomocą badań proteomicznych i metabolomicznych w celu przeszukiwania i walidacji biomarkerów do przewidywania ACLF na wczesnym etapie oraz ustalenia oceny prognostycznej ACLF przy użyciu osocza z biobanku; wykonanie badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) przy użyciu próbek DNA wyekstrahowanych z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej; oraz badanie mechanizmu progresji choroby ACLF poprzez badanie poziomów DNA (GWAS), poziomów białek (analiza proteomiczna) i poziomów metabolitów (analiza metabolomiczna). Ta część prac jest w toku.

Dlatego badacze mają nadzieję rozpocząć kolejne badanie kohortowe z tymi samymi kryteriami włączenia/wyłączenia i zrekrutować 800-900 pacjentów (około 30% poprzedniej kohorty) jako zewnętrzną kohortę walidacyjną dla wstępnych wyników (1~4) wspomnianych powyżej.

Ogółem od września 2018 r. do marca 2019 r. (przewiduje się) 800–900 pacjentów hospitalizowanych będzie zapisywanych w sposób ciągły. Badania będą prowadzone w około 12 chińskich krajowych ośrodkach wątrobowych, z których każdy ma łącznie około 500 łóżek. Każdy pacjent będzie miał swój unikalny numer. Marskość lub brak marskości zostanie zdiagnozowana za pomocą CT, FibroScan i wskaźnika FIB-4. Badacze zanotują historię ich chorób wątroby i znajdą etiologię ich chorób wątroby, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B, NAFLD, alkoholowa choroba wątroby i autoimmunologiczna choroba wątroby. W przypadku wirusowego zapalenia wątroby badacze zapytają, w jaki sposób prowadzona jest terapia przeciwwirusowa. Badacze ustalą, czy pacjenci mają historię marskości wątroby i jak długo. Badacze ustalą, czy u pacjentów występują którekolwiek z następujących czynników predysponujących: reaktywacja HBV, infekcja bakteryjna, spożycie aktywnego alkoholu, HBV nałożone na inne wirusy zapalenia wątroby, krwawienie z przewodu pokarmowego, zakrzepica żyły wrotnej, zabieg chirurgiczny, przyjmowanie leków lub ziół hepatotoksycznych lub fizjologiczne wyczerpanie. Badacze ustalą główną przyczynę przyjęcia: krwawienie z przewodu pokarmowego, encefalopatię wątrobową, wodobrzusze, infekcję bakteryjną, żółtaczkę lub ALI. Badacze ustalą, czy pacjenci cierpią na choroby przewlekłe, takie jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub choroba tkanki łącznej.

Podczas hospitalizacji dane będą zbierane na 1, 7,14, 21 i 28 dni (lub datę ostatniej wizyty, jeśli pacjent jest hospitalizowany krócej niż 28 dni) oraz 24 godziny przed śmiercią lub LT (jeśli pacjent umrze lub ma LT ) i skoncentruj się na następujących trzech aspektach.

Pierwszym aspektem jest ocena niewydolności narządowej. Układ krążenia zostanie oceniony poprzez pomiar częstości akcji serca i ciśnienia krwi oraz zastosowanie leków wazopresyjnych. Czynność nerek zostanie oceniona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy lub terapii nerkozastępczej. Czynność krzepnięcia zostanie oceniona przez INR (międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego). Czynność wątroby zostanie oceniona na podstawie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy. Układ oddechowy zostanie oceniony na podstawie wskaźnika utlenowania (SpO2/FiO2), a także zostanie odnotowane, czy pacjent potrzebuje tlenu z cewnika do nosa i sztucznej wentylacji. Układ nerwowy zostanie oceniony na podstawie stopnia encefalopatii wątrobowej West-Haven. Infekcja bakteryjna, w tym zapalenie płuc, infekcja dróg moczowych, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, spontaniczna bakteriemia i zapalenie tkanki łącznej zostaną ocenione na podstawie pozytywnych wyników hodowli lub wyników badań obrazowych. Badacze ustalą, czy wodobrzusze i encefalopatia wątrobowa mogą być kontrolowane medycznie.

Drugi aspekt to badania laboratoryjne. Badania przy przyjęciu będą obejmować rutynowe badania krwi, moczu i kału, testy czynnościowe wątroby i nerek, elektrolity we krwi, gazometrię, poziom glukozy we krwi, test krzepnięcia, białko C-reaktywne (CRP), prokalcytoninę (PCT), przeciwciała i antygeny HBV , przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (IgM), HBV-DNA, przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu E (IgM), przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i immunoglobuliny (IgA, IgG, IgM i IgM-4). Badania w innych terminach obejmują rutynowe badania krwi, moczu i kału, testy czynności wątroby i nerek, elektrolity we krwi, poziom glukozy we krwi, test krzepnięcia, CRP (białko C-reaktywne) i PCT (prokalcytonina). Testy wykonane opcjonalnie podczas hospitalizacji będą obejmować pomiar autoprzeciwciał. Krew, plwocina, posiew wodobrzusza lub posiew środkowego moczu zostaną pobrane, jeśli pacjent podejrzewa, że ​​ma odpowiednią infekcję.

Trzeci aspekt to obrazowanie. Podczas hospitalizacji zostanie wykonane prześwietlenie klatki piersiowej lub tomografia komputerowa (CT) w celu zdiagnozowania infekcji płuc. W celu zdiagnozowania marskości (lub zwłóknienia), zakrzepicy wrotnej, żylaków przełyku i żołądka oraz raka wątrobowokomórkowego zostaną wykonane tomografia komputerowa jamy brzusznej (w razie potrzeby wzmocniona), ultrasonografia B i FibroScan lub inna elastografia.

Kontynuacją będzie wizyta kliniczna, ale rozmowa telefoniczna będzie akceptowalna dla pacjentów, którzy nie mogą uczestniczyć. Kontrola kliniczna odbywa się raz w miesiącu przez 3 miesiące plus 3 wizyty. Przynajmniej raz (zaleca się ostatnią wizytę) należy wykonać badania laboratoryjne, w tym rutynowe badania krwi, próby czynnościowe wątroby i nerek, krzepnięcia, CRP i PCT. USG B zostanie wykonane w celu monitorowania marskości (lub zwłóknienia), powikłań i raka wątrobowokomórkowego. Podczas obserwacji pacjenci będą ponownie hospitalizowani, jeśli wystąpi u nich nowy ALI lub AD. Podobne dane zostaną zebrane w odniesieniu do ich wcześniejszego przyjęcia, a obserwacja zostanie wznowiona. Jeśli pacjenci zmarli w trakcie obserwacji, odnotowywany jest czas zgonu i główna przyczyna zgonu. Gdy pacjenci poddają się LT w trakcie obserwacji, odnotowuje się czas LT i wyniki patologii wątroby.

Dane demograficzne, historia choroby, dane wyjściowe po przyjęciu i dane kontrolne po wypisaniu ze szpitala będą rejestrowane w ramach podobnego procesu i kontroli jakości. Śledczy planują jednak uprościć niektóre prace związane z gromadzeniem danych. Konkretnie, (1) Podczas hospitalizacji dane będą rejestrowane i monitorowane raz w tygodniu (ale muszą zawierać dane z pierwszego i ostatniego dnia hospitalizacji).(2) Próbki kału i moczu nie są już pobierane. (3) Czas obserwacji każdego wypisanego pacjenta zostanie skrócony z 36 miesięcy do 3 miesięcy.