Una cohorte de validación para el diagnóstico y pronóstico de ACLF (Ch-CANONIC-Val)

La insuficiencia hepática crónica aguda (ACLF, por sus siglas en inglés) fue descrita por primera vez por investigadores japoneses en 1995. En 2011, la Asociación Estadounidense para el Estudio de la Enfermedad del Hígado (AASLD) y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) concluyeron que las características principales de la ACLF eran fallas orgánicas múltiples y una alta mortalidad a corto plazo. En 2013, la EASL-CLIF (Asociación Europea para el Estudio del Hígado-insuficiencia hepática crónica) estableció los criterios CLIF-SOFA (evaluación de falla orgánica secuencial de insuficiencia hepática crónica) de ACLF a través de un estudio multicéntrico prospectivo en 29 unidades hepáticas en ocho países europeos durante 1 año, con un enfoque en pacientes con cirrosis alcohólica con descompensación aguda (DA). En la región de Asia-Pacífico, la mayoría de las enfermedades hepáticas son hepatitis virales, mientras que en los países occidentales son enfermedades hepáticas alcohólicas. Existe una fuerte división este-oeste con respecto a la definición de ACLF, especialmente en la definición de enfermedad hepática crónica y falla orgánica relacionada.

En 2014, los investigadores analizaron datos de 6 años de enfermedad hepática crónica relacionada con el virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes con EA en dos hospitales afiliados a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai. Estos datos también fueron cuantificados y enviados al centro EASL-CLIF para su análisis. El 80% de los pacientes completos fueron diagnosticados clínicamente de cirrosis, de los cuales el 30% tenían diagnóstico anatomopatológico. A través del análisis de los tejidos hepáticos de los pacientes de trasplante hepático (TH), el 95% tenía pseudo-lobulillos. El 5% residual de los tejidos hepáticos estaban en la etapa S3 de fibrosis hepática progresiva. Además, la investigación también demostró que las características patológicas de ACLF pueden ser MHN/SMHN (necrosis hepática masiva/necrosis hepática submasiva) en el fondo de los pseudolóbulos hepáticos. La regeneración de las células progenitoras hepáticas, la colestasis y la sepsis son otras posibles características patológicas de ACLF.

En comparación con el CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrosis), existen muchas similitudes entre los pacientes con ACLF con cirrosis alcohólica o cirrosis inducida por VHB. Pero los pacientes con ACLF con cirrosis inducida por VHB o alcoholismo difieren en los principales tipos de órganos. falla. Según CLIF-C OFs (CLIF-C organ failure score), la incidencia de 6 fallos orgánicos no es exactamente la misma en los dos tipos de ACLF. Incluso para el mismo tipo de insuficiencia orgánica, la mortalidad a corto plazo de los pacientes es diferente.

Para determinar si existen criterios de diagnóstico unificados, clasificación de grados de enfermedad y modelo de pronóstico para diferentes etiologías de ACLF, los investigadores lanzaron una cohorte prospectiva multicéntrica con los mismos criterios de inclusión e indicadores de enfermedad que los utilizados en el estudio europeo CANONIC en China, el Ch- Estudio CANÓNICO (NCT02457637). La investigación se llevó a cabo en 14 centros hepáticos nacionales chinos, cada uno de los cuales cuenta con un total de alrededor de 500 camas. Desde enero de 2015 hasta diciembre de 2016, 2600 pacientes hospitalizados con enfermedad hepática crónica (incluidos pacientes con hepatitis crónica sin cirrosis, pacientes con cirrosis compensada, cirrosis descompensada, enfermedad del hígado graso no alcohólico o pacientes con enfermedad del hígado alcohólico) complicada con DA [descompensación aguda]: incluidos [(tener ascitis, encefalopatía hepática, infección bacteriana, hemorragia gastrointestinal o ictericia (TB>5NL) dentro de 1 mes antes de la inscripción] y/o ALI [daño hepático agudo: incluyendo ALT>3NL (nivel normal), AST>3NL o TB> 2NL dentro de 1 semana antes de la inscripción] fueron reclutados. Los datos se recogieron durante una hospitalización de 28 días y se realizaron seguimientos continuos una vez al mes hasta 36 meses después del alta hospitalaria. De estos pacientes, el 71,5 % (1859/2600) tenía enfermedad relacionada con el VHB, el 71,5 % (1833/2600) tenía enfermedad cirrótica y el 28,5 % (767/2600) tenía enfermedad no cirrótica.

Hasta ahora, todos los pacientes reclutados han sido seguidos durante al menos 18 meses. Por lo tanto, se ha recopilado una gran cantidad de datos para su análisis. Los resultados preliminares de nuestra investigación son los siguientes (a medida que se revisen los artículos relevantes, los datos detallados se actualizarán en protocolos posteriores):

1. Los investigadores exploraron la epidemiología de los pacientes hospitalizados con enfermedad hepática crónica grave y el riesgo de una alta mortalidad a corto plazo en hospitales de todo el país, incluida la prevalencia del deterioro agudo, la carga de la enfermedad y las características clínicas de los pacientes con mortalidad a corto plazo.
2. Los investigadores habían sacado algunas conclusiones de muchas observaciones del curso clínico de pacientes con mortalidad a corto plazo. Se evaluó cuidadosamente el intervalo de tiempo desde las agresiones agudas hasta los diferentes criterios de valoración, incluida la EA, la insuficiencia orgánica y la muerte. Además, también se habían representado gráficamente la distribución y la regularidad de la mortalidad en un seguimiento de un año.
3. Debido a la falta de estándares de oro patológicos, el diagnóstico de ACLF se basa en la evaluación clínica de la mortalidad a corto plazo a partir de parámetros funcionales de órganos. Los investigadores implementaron un enfoque estadístico para determinar los valores de corte para el daño y la falla de órganos vitales. En estadísticas y análisis de datos posteriores, consulte el estudio CANONIC, al principio los investigadores se centraron en (pero no se limitaron a) la relación entre la mortalidad a corto plazo y 6 parámetros (bilirrubina, índice internacional normalizado, creatinina, SpO2/FiO2, sangre arterial media). presión y grado West-Haven) de CLIF-C OFs. Y luego se ha construido un modelo específico basado en la evidencia para obtener los valores de corte de insuficiencia orgánica disponibles. Posteriormente, los investigadores establecieron un criterio de diagnóstico para ACLF basado en los resultados obtenidos del modelo para cuantificar la gravedad de la enfermedad.
4. Se estableció un modelo de pronóstico para definir a los pacientes de alto riesgo de enfermedad para distinguir a los pacientes con ACLF en estadio temprano (pre-ACLF) de los pacientes sin ACLF con EA o ALI. Los investigadores lograron un buen efecto predictivo con consistencia mediante la validación interna de AUC.
5. Implementación de detección de alto rendimiento mediante estudios proteómicos y metabolómicos para detectar y validar biomarcadores para la predicción de ACLF en la etapa temprana y establecer una evaluación pronóstica para ACLF usando plasma de un biobanco; ejecución de un Estudio de Asociación Genómica (GWAS) utilizando muestras de ADN extraídas de células mononucleares de sangre periférica; y exploración del mecanismo de progresión de la enfermedad ACLF mediante el estudio de los niveles de ADN (GWAS), los niveles de proteínas (análisis proteómico) y los niveles de metabolitos (análisis metabolómico). Esta parte del trabajo está en progreso.

Por lo tanto, los investigadores esperan lanzar otro estudio de cohorte con los mismos criterios de inclusión/exclusión y reclutar entre 800 y 900 pacientes (alrededor del 30 % de la cohorte anterior) como cohorte de validación externa para los resultados preliminares (1~4) mencionados anteriormente.

En general, se inscribirán de forma continua entre 800 y 900 pacientes hospitalizados desde septiembre de 2018 hasta marzo de 2019 (previsto). La investigación se llevará a cabo en unos 12 centros hepáticos nacionales chinos, cada uno de los cuales cuenta con un total de alrededor de 500 camas. Cada paciente tendrá un número único. La cirrosis o no cirrosis se diagnosticará mediante TC, FibroScan e índice FIB-4. Los investigadores tomarán nota de la historia de su enfermedad hepática y encontrarán la etiología de su enfermedad hepática, como hepatitis B, NAFLD, enfermedad hepática alcohólica y enfermedad hepática autoinmune. Para la hepatitis viral, los investigadores preguntarán cómo se lleva a cabo la terapia antiviral. Los investigadores determinarán si los pacientes tienen antecedentes de cirrosis y por cuánto tiempo. Los investigadores comprobarán si los pacientes tienen alguno de los siguientes factores predisponentes: reactivación del VHB, infección bacteriana, ingesta activa de alcohol, VHB superpuesto a otros virus de la hepatitis, hemorragia gastrointestinal, trombosis de la vena porta, cirugía, ingesta de medicamentos o hierbas hepatotóxicos, o trastornos fisiológicos. agotamiento. Los investigadores establecerán la principal causa de ingreso: hemorragia digestiva, encefalopatía hepática, ascitis, infección bacteriana, ictericia o LPA. Los investigadores determinarán si los pacientes tienen enfermedades crónicas como hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes, enfermedad renal crónica o enfermedad del tejido conectivo.

Durante la hospitalización se recogerán datos a los 1, 7, 14, 21 y 28 días (o fecha de última visita, si el paciente está hospitalizado menos de 28 días), y 24h antes del fallecimiento o TP (si el paciente fallece o tiene TP). ) y centrarse en los siguientes tres aspectos.

El primer aspecto es la evaluación de la insuficiencia orgánica. Se evaluará el sistema circulatorio midiendo la frecuencia cardíaca y la presión arterial y el uso de vasopresores. La función renal se evaluará mediante creatinina sérica o terapia de reemplazo renal. La función de coagulación se evaluará mediante INR (relación normalizada internacional del tiempo de protrombina). La función hepática se evaluará mediante la bilirrubina sérica total. Se evaluará el sistema respiratorio mediante el índice de oxigenación (SpO2/FiO2), y también se registrará si el paciente necesita oxígeno por sonda nasal y ventilación artificial. El sistema nervioso será evaluado por el grado de West-Haven de encefalopatía hepática. La infección bacteriana, incluida la neumonía, la infección del tracto urinario, la peritonitis bacteriana espontánea, la bacteriemia espontánea y la celulitis se evaluarán mediante resultados de cultivos positivos o hallazgos de imágenes. Los investigadores establecerán si la ascitis y la encefalopatía hepática pueden controlarse médicamente.

El segundo aspecto son los exámenes de laboratorio. Las pruebas al ingreso incluirán análisis de rutina de sangre, orina y heces, pruebas de función hepática y renal, electrolitos en sangre, análisis de gases en sangre, glucosa en sangre, prueba de coagulación, proteína C reactiva (PCR), procalcitonina (PCT), anticuerpos y antígenos contra el VHB. , antihepatitis A (IgM), HBV-DNA, antihepatitis E (IgM), antihepatitis C e inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM e IgM-4). Las pruebas en otros momentos incluirán pruebas de rutina de sangre, orina y heces, pruebas de función hepática y renal, electrolitos en sangre, glucosa en sangre, prueba de coagulación, PCR (proteína C reactiva) y PCT (procalcitonina). Las pruebas realizadas opcionalmente durante la hospitalización incluirán la medición de autoanticuerpos. Se tomarán cultivos de sangre, esputo, ascitis u orina media si se sospecha que un paciente tiene una infección relevante.

El tercer aspecto es la imagen. Durante la hospitalización, se realizará una radiografía torácica o una tomografía computarizada (TC) para diagnosticar la infección pulmonar. Se realizará una TC abdominal (con realce cuando sea necesario), una ecografía B y FibroScan u otra elastografía para diagnosticar cirrosis (o fibrosis), trombosis portal, várices esofágicas y gástricas y carcinoma hepatocelular.

El seguimiento será una visita clínica, pero se aceptará una llamada telefónica para los pacientes que no puedan asistir. El seguimiento clínico es una vez al mes durante 3 meses sumando 3 visitas. Las pruebas de laboratorio deben realizarse al menos una vez (se prefiere la última visita), incluidos análisis de sangre de rutina, pruebas de función hepática y renal, pruebas de coagulación, CRP y PCT. Se realizará ecografía B para seguimiento de cirrosis (o fibrosis), complicaciones y hepatocarcinoma. Durante el seguimiento, los pacientes serán hospitalizados nuevamente cada vez que presenten una nueva ALI o DA. Se recogerán datos similares referentes a su ingreso previo y se reiniciará el seguimiento. Si los pacientes mueren durante el seguimiento, se anotará la hora de la muerte y la causa principal de la muerte. Cuando los pacientes sean sometidos a TH durante el seguimiento, se anotará el tiempo de TH y los resultados de la patología hepática.

Los datos demográficos, la historia de la enfermedad, los datos de referencia después del ingreso y los datos de seguimiento después del alta se registrarán en un proceso y control de calidad similares. Pero los investigadores planean simplificar parte del trabajo de recopilación de datos. En concreto, (1) Durante la hospitalización, los datos serán registrados y seguidos una vez por semana (pero debe incluir los datos del primer y último día de hospitalización). (2) Ya no se recogen muestras de heces y orina. (3) La duración del seguimiento de cada paciente dado de alta se reducirá de 36 meses a 3 meses.