Una coorte di convalida per la diagnosi e la prognosi dell'ACLF (Ch-CANONIC-Val)

L'insufficienza epatica cronica acuta (ACLF) è stata descritta per la prima volta da ricercatori giapponesi nel 1995. Nel 2011, l'American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e l'European Association for the Study of the Liver (EASL) hanno concluso che le caratteristiche principali dell'ACLF erano le insufficienza multiorgano e l'elevata mortalità a breve termine. Nel 2013, l'EASL-CLIF (l'Associazione Europea per lo Studio dell'insufficienza epatica cronica del fegato) ha stabilito i criteri CLIF-SOFA (chronic liver failure-sequential organ failure assessment) dell'ACLF attraverso uno studio prospettico multicentrico presso 29 unità epatiche in otto paesi europei per 1 anno, con particolare attenzione ai pazienti con cirrosi alcolica con scompenso acuto (AD). Nella regione dell'Asia-Pacifico, la maggior parte delle malattie del fegato è l'epatite virale, mentre nei paesi occidentali è l'epatopatia alcolica. Esiste un netto divario est-ovest rispetto alla definizione di ACLF, in particolare nella definizione di malattia epatica cronica e insufficienza d'organo correlata.

Nel 2014, i ricercatori avevano analizzato i dati di 6 anni di malattia epatica cronica correlata al virus dell'epatite B (HBV) in pazienti con AD in due ospedali affiliati della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Questi dati sono stati anche quantificati e inviati al centro EASL-CLIF per l'analisi. All'80% dei pazienti interi è stata diagnosticata clinicamente la cirrosi, il 30% dei quali aveva una diagnosi patologica. Attraverso l'analisi dei tessuti epatici dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato (LT), il 95% presentava pseudo-lobuli. Il restante 5% dei tessuti epatici era nello stadio S3 della fibrosi epatica progressiva. Inoltre, la ricerca ha anche dimostrato che le caratteristiche patologiche dell'ACLF possono essere MHN/SMHN (massive hepatic necrosis/submassive hepatic necrosis) sullo sfondo degli pseudo-lobuli epatici. La rigenerazione delle cellule progenitrici epatiche, la colestasi e la sepsi sono altre possibili caratteristiche patologiche dell'ACLF.

Rispetto al CANONIC (EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis), ci sono molte somiglianze tra i pazienti ACLF con cirrosi alcolica o cirrosi indotta da HBV. Ma i pazienti ACLF con cirrosi indotta da HBV o alcolismo differiscono nei principali tipi di organi fallimento. Secondo il CLIF-C OFs (CLIF-C organ failure score), l'incidenza di 6 fallimenti d'organo non è esattamente la stessa nei due tipi di ACLF. Anche per lo stesso tipo di insufficienza d'organo, la mortalità a breve termine dei pazienti è diversa.

Per determinare se esistono criteri diagnostici unificati, classificazione dei gradi di malattia e modello prognostico per diverse eziologie di ACLF, i ricercatori hanno avviato una coorte prospettica multicentrica con gli stessi criteri di inclusione e indicatori di malattia utilizzati nello studio europeo CANONIC in Cina, il Ch- Studio CANONIC (NCT02457637). La ricerca è stata condotta in 14 centri epatici nazionali cinesi, ognuno dei cui posti letto totali sono circa 500. Da gennaio 2015 a dicembre 2016, 2600 pazienti ricoverati con malattia epatica cronica (inclusi pazienti con epatite cronica epatica senza cirrosi, pazienti con cirrosi compensata, cirrosi scompensata, pazienti con steatosi epatica non alcolica o pazienti con malattia epatica alcolica) complicati da AD [scompenso acuto): inclusi [(con ascite, encefalopatia epatica, infezione batterica, sanguinamento gastrointestinale o ittero (TB>5NL) entro 1 mese prima dell'arruolamento] e/o ALI [danno epatico acuto: inclusi ALT>3NL (livello normale), AST>3NL o TB> 2NL entro 1 settimana prima dell'arruolamento] sono stati reclutati. I dati sono stati raccolti durante un ricovero di 28 giorni e continui follow-up sono stati eseguiti una volta al mese fino a 36 mesi dopo la dimissione dall'ospedale. Di questi pazienti, il 71,5% (1859/2600) aveva una malattia correlata all'HBV, il 71,5% (1833/2600) aveva una malattia cirrotica e il 28,5% (767/2600) aveva una malattia non cirrotica.

Finora ogni paziente reclutato è stato seguito per almeno 18 mesi. Pertanto, una grande quantità di dati è stata raccolta per l'analisi. I risultati preliminari della nostra ricerca sono i seguenti (man mano che i documenti pertinenti sono in fase di revisione, i dati dettagliati saranno aggiornati nei protocolli successivi):

1. I ricercatori hanno esplorato l'epidemiologia dei pazienti ricoverati con grave malattia epatica cronica e il rischio di elevata mortalità a breve termine negli ospedali nazionali, compresa la prevalenza di deterioramento acuto, il carico di malattia e le caratteristiche cliniche dei pazienti con mortalità a breve termine.
2. Gli investigatori avevano tratto alcune conclusioni da molte osservazioni del decorso clinico di pazienti con mortalità a breve termine. L'intervallo di tempo dagli insulti acuti ai diversi endpoint, inclusi AD, insufficienza d'organo e morte è stato attentamente valutato. Inoltre, erano state tracciate anche la distribuzione e la regolarità della mortalità entro un anno di follow-up.
3. A causa della mancanza di standard aurei patologici, la diagnosi di ACLF si basa sulla valutazione clinica della mortalità a breve termine da parametri funzionali dell'organo. Gli investigatori hanno implementato un approccio statistico per determinare i valori limite per il danno e il fallimento degli organi vitali. Nelle successive statistiche e analisi dei dati, fare riferimento allo studio CANONIC, all'inizio i ricercatori si sono concentrati sulla relazione tra mortalità a breve termine e 6 parametri (bilirubina, International Normalized Ratio, Creatinina, SpO2/FiO2, media arteriosa pressione e grado West-Haven) da CLIF-C OFs. E poi è stato costruito uno specifico modello basato sull'evidenza per ottenere i valori limite disponibili per l'insufficienza d'organo. Successivamente, i ricercatori hanno stabilito criteri diagnostici per ACLF basati sui risultati ottenuti dal modello per quantificare la gravità della malattia.
4. È stato stabilito un modello di prognosi per definire i pazienti ad alto rischio di malattia per distinguere i pazienti con ACLF in fase iniziale (pre-ACLF) dai pazienti non-ACLF con AD o ALI. I ricercatori hanno ottenuto un buon effetto predittivo con coerenza mediante la convalida interna AUC.
5. Implementazione di screening ad alto rendimento mediante studi proteomici e metabolomici per schermare e convalidare biomarcatori per la previsione di ACLF nella fase iniziale e stabilire una valutazione prognostica per ACLF utilizzando il plasma di una biobanca; esecuzione di un Genome-wide Association Study (GWAS) utilizzando campioni di DNA estratti da cellule mononucleate di sangue periferico; e l'esplorazione del meccanismo della progressione della malattia ACLF studiando i livelli di DNA (GWAS), i livelli di proteine ​​(analisi proteomica) ei livelli di metaboliti (analisi metabolomica). Questa parte del lavoro è in corso.

Pertanto, i ricercatori sperano di avviare un altro studio di coorte con gli stessi criteri di inclusione/esclusione e reclutare 800-900 pazienti (circa il 30% della coorte precedente) come coorte di convalida esterna per i risultati preliminari (1~4) sopra menzionati.

Complessivamente, da settembre 2018 a marzo 2019 (previsto) verranno arruolati ininterrottamente 800-900 pazienti ricoverati. La ricerca sarà condotta in circa 12 centri epatici nazionali cinesi, ognuno dei cui posti letto totali sono circa 500. Ogni paziente avrà un numero univoco. La cirrosi o la non cirrosi saranno diagnosticate mediante TC, FibroScan e indice FIB-4. Gli investigatori prenderanno nota della storia della loro malattia del fegato e troveranno l'eziologia della loro malattia del fegato, come l'epatite B, la NAFLD, la malattia epatica alcolica e la malattia epatica autoimmune. Per l'epatite virale, gli investigatori chiederanno come viene condotta la terapia antivirale. Gli investigatori verificheranno se i pazienti hanno una storia di cirrosi e per quanto tempo. Gli investigatori accerteranno se i pazienti hanno uno dei seguenti fattori predisponenti: riattivazione dell'HBV, infezione batterica, assunzione attiva di alcol, HBV sovrapposto ad altri virus dell'epatite, sanguinamento gastrointestinale, trombosi della vena porta, intervento chirurgico, assunzione di farmaci o erbe epatotossiche o fisiologico esaurimento. Gli investigatori stabiliranno la principale causa di ricovero: sanguinamento gastrointestinale, encefalopatia epatica, ascite, infezione batterica, ittero o ALI. Gli investigatori determineranno se i pazienti hanno malattie croniche come ipertensione, malattia coronarica, diabete, malattia renale cronica o malattia del tessuto connettivo.

Durante il ricovero, i dati verranno raccolti a 1, 7, 14, 21 e 28 giorni (o alla data dell'ultima visita, se il paziente è ricoverato da meno di 28 giorni) e 24 ore prima della morte o LT (se il paziente muore o ha LT ) e si concentrano sui seguenti tre aspetti.

Il primo aspetto è la valutazione dell'insufficienza d'organo. Il sistema circolatorio sarà valutato misurando la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna e l'uso di vasopressori. La funzionalità renale sarà valutata mediante creatinina sierica o terapia renale sostitutiva. La funzione di coagulazione sarà valutata dall'INR (rapporto internazionale normalizzato del tempo di protrombina). La funzione epatica sarà valutata dalla bilirubina totale sierica. Il sistema respiratorio sarà valutato in base all'indice di ossigenazione (SpO2/FiO2) e verrà registrato anche se il paziente necessita di ossigeno tramite catetere nasale e ventilazione artificiale. Il sistema nervoso sarà valutato dal grado West-Haven dell'encefalopatia epatica. L'infezione batterica, inclusa la polmonite, l'infezione del tratto urinario, la peritonite batterica spontanea, la batteriemia spontanea e la cellulite saranno valutate da risultati positivi della coltura o risultati di imaging. Gli investigatori stabiliranno se l'ascite e l'encefalopatia epatica possono essere controllate dal punto di vista medico.

Il secondo aspetto sono gli esami di laboratorio. I test al ricovero includeranno esami di routine del sangue, delle urine e delle feci, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti nel sangue, analisi dei gas nel sangue, glicemia, test della coagulazione, proteina C-reattiva (CRP), procalcitonina (PCT), anticorpi e antigeni HBV , anti-epatite A (IgM), HBV-DNA, anti-epatite E (IgM), anti-epatite C e immunoglobuline (IgA, IgG, IgM e IgM-4). I test in altri momenti includeranno esami di routine del sangue, delle urine e delle feci, test di funzionalità epatica e renale, elettroliti nel sangue, glicemia, test di coagulazione, CRP (proteina C-reattiva) e PCT (procalcitonina). I test eventualmente eseguiti durante il ricovero includeranno la misurazione degli autoanticorpi. La coltura del sangue, dell'espettorato, dell'ascite o la coltura dell'urina media saranno prelevate se si sospetta che un paziente abbia un'infezione rilevante.

Il terzo aspetto è l'imaging. Durante il ricovero, verrà eseguita una radiografia del torace o una tomografia computerizzata (TC) per diagnosticare l'infezione polmonare. Verranno eseguiti TC addominale (potenziata quando necessario), ecografia B e FibroScan o altra elastografia per diagnosticare cirrosi (o fibrosi), trombosi portale, varici esofagee e gastriche e carcinoma epatocellulare.

Il follow-up sarà una visita clinica, ma la telefonata sarà accettabile per i pazienti impossibilitati a partecipare. Il follow-up clinico è una volta al mese per 3 mesi in aggiunta a 3 visite. Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti almeno una volta (è preferibile l'ultima visita) inclusi esami del sangue di routine, test di funzionalità epatica e renale, test di coagulazione, CRP e PCT. L'ecografia B verrà eseguita per monitorare la cirrosi (o fibrosi), le complicanze e il carcinoma epatocellulare. Durante il follow-up, i pazienti saranno nuovamente ricoverati in ospedale ogni volta che avranno una nuova ALI o AD. Dati simili saranno raccolti in riferimento al loro precedente ricovero e il follow-up riprenderà. Se i pazienti muoiono durante il follow-up, verrà annotata l'ora del decesso e la causa principale del decesso. Quando i pazienti vengono sottoposti a LT durante il follow-up, verranno annotati il ​​tempo di LT e gli esiti della patologia epatica.

I dati demografici, la storia della malattia, i dati di riferimento dopo il ricovero e i dati di follow-up dopo la dimissione saranno registrati in un processo e controllo di qualità simili. Ma gli investigatori hanno in programma di semplificare alcuni lavori di raccolta dei dati. Concretamente, (1) Durante il ricovero, i dati saranno registrati e seguiti una volta alla settimana (ma devono includere i dati del primo e dell'ultimo giorno di ricovero).(2) I campioni di feci e urina non vengono più raccolti. (3) La durata del follow-up per ogni paziente dimesso sarà ridotta da 36 mesi a 3 mesi.