Validointikohortti ACLF-diagnoosille ja -ennusteelle (Ch-CANONIC-Val)

Japanilaiset tutkijat kuvasivat ensimmäisen kerran akuutin kroonisen maksan vajaatoiminnan (ACLF) vuonna 1995. Vuonna 2011 American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) ja European Association for the Study of the Liver (EASL) päättelivät, että ACLF:n keskeisiä piirteitä olivat monielinvauriot ja korkea lyhytaikainen kuolleisuus. Vuonna 2013 EASL-CLIF (Euroopan maksan kroonisen maksan vajaatoiminnan tutkimusyhdistys) määritti ACLF:n CLIF-SOFA-kriteerit (kroonisen maksan vajaatoiminnan ja peräkkäisen elimen vajaatoiminnan arviointi) prospektiivisen monikeskustutkimuksen avulla 29 maksayksikössä vuonna 2013. kahdeksassa Euroopan maassa vuodeksi, keskittyen potilaisiin, joilla on alkoholikirroosi, johon liittyy akuutti dekompensaatio (AD). Aasian ja Tyynenmeren alueella suurin osa maksasairaudesta on virushepatiittia, kun taas länsimaissa se on alkoholista johtuva maksasairaus. ACLF:n määritelmässä on jyrkkä itä-länsi-jako, erityisesti kroonisen maksasairauden ja siihen liittyvän elinten vajaatoiminnan määritelmässä.

Vuonna 2014 tutkijat olivat analysoineet kuuden vuoden tiedot hepatiitti B -virukseen (HBV) liittyvästä kroonisesta maksasairaudesta AD-potilailla kahdessa Shanghai Jiao Tong -yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tytäryhtiössä. Nämä tiedot myös kvantifioitiin ja lähetettiin EASL-CLIF-keskukseen analysoitavaksi. 80 %:lla kokonaisista potilaista diagnosoitiin kliinisesti kirroosi, joista 30 %:lla oli patologinen diagnoosi. Maksansiirtopotilaiden (LT) maksakudosten analyysin perusteella 95 %:lla oli pseudolobuleja. Jäljelle jääneet 5 % maksakudoksia oli progressiivisen maksafibroosin S3-vaiheessa. Lisäksi tutkimus osoitti myös, että ACLF:n patologiset ominaisuudet voivat olla MHN/SMHN (massiivinen hepaattinen nekroosi/submassiivinen maksanekroosi) maksan pseudolobulusten taustalla. Maksan progenitorisolujen uusiutuminen, kolestaasi ja sepsis ovat muita mahdollisia ACLF:n patologisia piirteitä.

Verrattuna CANONIC-tutkimukseen (EASL-CLIF, akuutti krooninen maksan vajaatoiminta kirroosissa), alkoholikirroosia tai HBV:n aiheuttamaa kirroosia sairastavien ACLF-potilaiden välillä on monia yhtäläisyyksiä. Mutta ACLF-potilaat, joilla on HBV:n tai alkoholismin aiheuttama kirroosi, eroavat tärkeimmiltä elintyypeiltä epäonnistuminen. CLIF-C OF:n (CLIF-C elimen vajaatoiminnan pistemäärä) mukaan kuuden elimen vajaatoiminnan ilmaantuvuus ei ole täsmälleen sama kahdessa ACLF-tyypissä. Jopa samantyyppisessä elinten vajaatoiminnassa potilaiden lyhytaikainen kuolleisuus on erilainen.

Selvittääkseen, onko olemassa yhtenäisiä diagnostisia kriteerejä, sairausluokkien luokittelua ja ennustemallia ACLF:n eri etiologioille, tutkijat käynnistivät monikeskuksen prospektiivisen kohortin, jolla oli samat sisällyttämiskriteerit ja sairauden indikaattorit kuin ne, joita käytettiin eurooppalaisessa CANONIC-tutkimuksessa Kiinassa. CANONIC-tutkimus (NCT02457637). Tutkimus tehtiin 14:ssä Kiinan kansallisessa maksakeskuksessa, joissa kussakin on yhteensä noin 500 sänkyä. Tammikuun 2015 ja joulukuun 2016 välisenä aikana 2 600 potilasta, joilla on krooninen maksasairaus (mukaan lukien krooniset maksakirroosipotilaat, kompensoituneet maksakirroosipotilaat, dekompensoitu kirroosi, alkoholittomat rasvamaksatautipotilaat tai alkoholipitoiset maksasairauspotilaat), joilla on komplikaatio AD [akuutti dekompensaatio): [(askites, hepaattinen enkefalopatia, bakteeri-infektio, maha-suolikanavan verenvuoto tai keltaisuus (TB>5NL) kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista] ja/tai ALI [akuutti maksavaurio: mukaan lukien ALT>3NL (normaali taso), AST>3NL tai TB> 2NL viikon sisällä ennen ilmoittautumista] rekrytoitiin. Tiedot kerättiin 28 päivää kestäneen sairaalahoidon aikana, ja jatkuvaa seurantaa suoritettiin kerran kuukaudessa 36 kuukauden ajan sairaalasta poistumisen jälkeen. Näistä potilaista 71,5 %:lla (1859/2600) oli HBV:hen liittyvä sairaus, 71,5 %:lla (1833/2600) oli kirroosisairaus ja 28,5 %:lla (767/2600) ei ollut kirroosia.

Tähän mennessä jokaista palvelukseen otettua potilasta on seurattu vähintään 18 kuukauden ajan. Näin ollen analysointia varten on kerätty suuri määrä tietoa. Tutkimuksemme alustavat tulokset ovat seuraavat (Kun asiaa koskevia papereita tarkistetaan, yksityiskohtaiset tiedot päivitetään seuraavissa protokollissa):

1. Tutkijat selvittivät vakavaa kroonista maksasairautta sairastavien laitospotilaiden epidemiologiaa ja korkean lyhytaikaisen kuolleisuuden riskiä valtakunnallisissa sairaaloissa, mukaan lukien akuutin pahenemisen esiintyvyys, sairaustaakka ja lyhytaikaisen kuolleisuuden omaavien potilaiden kliiniset piirteet.
2. Tutkijat olivat tehneet johtopäätöksiä monista lyhytaikaisen kuolleisuuden omaavien potilaiden kliinisestä kulusta tehdyistä havainnoista. Aikaväli akuuteista loukkauksista eri päätepisteisiin, mukaan lukien AD, elinten vajaatoiminta ja kuolema, arvioitiin huolellisesti. Lisäksi oli piirretty kuolleisuuden jakautuminen ja säännöllisyys vuoden seurannassa.
3. Patologisten kultastandardien puuttumisen vuoksi ACLF-diagnoosi perustuu lyhytaikaisen kuolleisuuden kliiniseen arviointiin elinten toiminnallisista parametreista. Tutkijat ottivat käyttöön tilastollisen lähestymistavan elintärkeiden elinten vaurioiden ja vajaatoiminnan raja-arvojen määrittämiseksi. Katso myöhemmissä tilastoissa ja data-analyysissä CANONIC-tutkimusta, jonka alussa tutkijat keskittyivät lyhytaikaisen kuolleisuuden ja kuuden parametrin (bilirubiini, kansainvälinen normalisoitu suhde, kreatiniini, SpO2/FiO2, valtimoiden keskiarvo) väliseen suhteeseen (mutta eivät rajoittaneet sitä). paine ja West-Haven-laatu) CLIF-C OF:ilta. Ja sitten on rakennettu erityinen näyttöön perustuva malli käytettävissä olevien elinten vajaatoiminnan raja-arvojen saamiseksi. Myöhemmin tutkijat määrittelivät ACLF:n diagnostiset kriteerit mallista saatujen tulosten perusteella taudin vakavuuden määrittämiseksi.
4. Ennustemalli luotiin korkean sairauden riskin potilaiden määrittämiseksi, jotta voidaan erottaa varhaisen vaiheen ACLF-potilaat (pre-ACLF) AD- tai ALI-potilaista ei-ACLF-potilaista. Tutkijat saavuttivat hyvän ennustusvaikutuksen johdonmukaisuudella AUC-sisäisellä validoinnilla.
5. Suuren suorituskyvyn seulonnan toteuttaminen proteomisilla ja metabolomistilla tutkimuksilla biomarkkerien seulomiseksi ja validoimiseksi ACLF:n ennustamiseksi varhaisessa vaiheessa ja ACLF:n prognostisen arvioinnin laatimiseksi käyttämällä biopankista peräisin olevaa plasmaa; genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) suorittaminen käyttämällä DNA-näytteitä, jotka on uutettu perifeerisen veren mononukleaarisista soluista; ja ACLF-taudin etenemismekanismin tutkiminen tutkimalla DNA-tasoja (GWAS), proteiinitasoja (proteominen analyysi) ja metaboliittitasoja (metabolominen analyysi). Tämä osa työstä on kesken.

Siksi tutkijat toivovat käynnistävänsä toisen kohorttitutkimuksen samoilla mukaanotto-/poissulkemiskriteereillä ja saavansa mukaan 800–900 potilasta (noin 30 % edellisestä kohortista) kuin ulkoinen validointikohortti edellä mainittujen alustavien tulosten (1–4) osalta.

Kaiken kaikkiaan 800–900 sairaalapotilasta otetaan jatkuvasti syyskuusta 2018 maaliskuuhun 2019 (oletettu). Tutkimus tehdään noin 12:ssa Kiinan kansallisessa maksakeskuksessa, joissa kussakin on yhteensä noin 500 sänkyä. Jokaisella potilaalla on yksilöllinen numero. Kirroosi tai ei-kirroosi diagnosoidaan CT-, FibroScan- ja FIB-4-indeksillä. Tutkijat kirjaavat muistiin maksasairauteensa historian ja löytävät heidän maksasairautensa, kuten hepatiitti B:n, NAFLD:n, alkoholiperäisen maksasairauden ja autoimmuunisairauden, etiologian. Virushepatiitin osalta tutkijat kysyvät, kuinka antiviraalinen hoito suoritetaan. Tutkijat selvittävät, onko potilailla ollut kirroosia ja kuinka kauan. Tutkijat varmistavat, onko potilailla jokin seuraavista altistavista tekijöistä: HBV:n uudelleenaktivoituminen, bakteeri-infektio, aktiivinen alkoholin nauttiminen, muiden hepatiittivirusten aiheuttama HBV, maha-suolikanavan verenvuoto, porttilaskimotromboosi, leikkaus, maksatoksisten lääkkeiden tai yrttien saanti tai fysiologinen uupumusta. Tutkijat selvittävät pääsyn pääasiallisen syyn: maha-suolikanavan verenvuoto, hepaattinen enkefalopatia, askites, bakteeri-infektio, keltaisuus tai ALI. Tutkijat selvittävät, onko potilailla krooninen sairaus, kuten verenpainetauti, sepelvaltimotauti, diabetes, krooninen munuaissairaus tai sidekudossairaus.

Sairaalahoidon aikana tiedot kerätään 1, 7, 14, 21 ja 28 päivää (tai viimeinen käyntipäivä, jos potilas on sairaalahoidossa alle 28 päivää) ja 24 tuntia ennen kuolemaa tai LT (jos potilas kuolee tai hänellä on LT ) ja keskity seuraaviin kolmeen näkökohtaan.

Ensimmäinen näkökohta on elinten vajaatoiminnan arviointi. Verenkiertoa arvioidaan mittaamalla sykettä ja verenpainetta sekä käyttämällä vasopressoreita. Munuaisten toiminta arvioidaan seerumin kreatiniinin tai munuaiskorvaushoidon avulla. Koagulaatiotoiminto arvioidaan INR:llä (kansainvälinen normalisoitu protrombiiniajan suhde). Maksan toiminta arvioidaan seerumin kokonaisbilirubiinin perusteella. Hengityselimiä arvioidaan hapetusindeksin (SpO2/FiO2) perusteella, ja lisäksi kirjataan, tarvitseeko potilas nenäkatetrin happea ja keinoventilaatiota. Hermostoa arvioidaan maksan enkefalopatian West-Haven-asteen mukaan. Bakteeriinfektiot, mukaan lukien keuhkokuume, virtsatieinfektio, spontaani bakteeriperäinen peritoniitti, spontaani bakteremia ja selluliitti, arvioidaan positiivisten viljelytulosten tai kuvantamislöydösten perusteella. Tutkijat selvittävät, voidaanko askitesta ja maksaenkefalopatiaa saada lääketieteellisesti hallintaan.

Toinen näkökohta on laboratoriotutkimukset. Pääsykokeisiin kuuluvat rutiininomaiset veri-, virtsa- ja ulostetutkimukset, maksan ja munuaisten toimintakokeet, veren elektrolyytit, verikaasuanalyysi, verensokeri, hyytymistesti, C-reaktiivinen proteiini (CRP), prokalsitoniini (PCT), HBV-vasta-aineet ja antigeenit , anti-hepatiitti A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatiitti E (IgM), anti-hepatiitti C ja immunoglobuliinit (IgA, IgG, IgM ja IgM-4). Muina aikoina tutkimuksiin kuuluvat veri-, virtsa- ja ulostetestit, maksan ja munuaisten toimintakokeet, veren elektrolyytit, verensokeri, hyytymistesti, CRP (C-reaktiivinen proteiini) ja PCT (prokalsitoniini). Valinnaisesti sairaalahoidon aikana tehtävät testit sisältävät autovasta-ainemittauksen. Veri-, yskös-, askitesviljelmä tai keskivirtsan viljely otetaan, jos potilaalla epäillään olevan asiaankuuluva infektio.

Kolmas näkökohta on kuvantaminen. Sairaalahoidon aikana tehdään rintakehän röntgenkuvaus tai tietokonetomografia (CT) keuhkoinfektion diagnosoimiseksi. Vatsan TT (tehostettu tarvittaessa), B-ultraääni ja FibroScan tai muu elastografia tehdään kirroosin (tai fibroosin), porttitromboosin, ruokatorven ja mahalaukun suonikohjujen ja hepatosellulaarisen karsinooman diagnosoimiseksi.

Seuranta on kliinistä käyntiä, mutta puhelimitse voidaan ottaa vastaan ​​potilaita, jotka eivät pääse paikalle. Kliininen seuranta on kerran kuukaudessa 3 kuukauden ajan, johon lisätään 3 käyntiä. Laboratoriokokeet tulee ottaa vähintään kerran (viimeinen käynti on perferred), mukaan lukien rutiininomaiset verikokeet, maksan ja munuaisten toimintakokeet, hyytymistesti, CRP ja PCT. B-ultraääni tehdään kirroosin (tai fibroosin), komplikaatioiden ja hepatosellulaarisen karsinooman seuraamiseksi. Seurannan aikana potilaat joutuvat uudelleen sairaalaan aina, kun heillä on uusi ALI tai AD. Samankaltaisia ​​tietoja kerätään viittauksella heidän aiempaan vastaanottoon ja seuranta aloitetaan uudelleen. Jos potilaat kuolevat seurannan aikana, kuolinaika ja pääasiallinen kuolinsyy merkitään muistiin. Kun potilaille tehdään LT seurannan aikana, LT-aika ja maksapatologian tulokset kirjataan.

Väestötiedot, sairaushistoria, lähtötiedot maahanpääsyn jälkeen ja seurantatiedot kotiutuksen jälkeen tallennetaan vastaavassa prosessissa ja laadunvalvonnassa. Mutta tutkijat aikovat yksinkertaistaa joitain tiedonkeruuta. Konkreettisesti (1) Sairaalahoidon aikana tiedot tallennetaan ja niitä seurataan kerran viikossa (mutta niiden on sisällettävä sairaalahoidon ensimmäisen ja viimeisen päivän tiedot).(2) Uloste- ja virtsanäytteitä ei enää kerätä. (3) Jokaisen kotiutetun potilaan seuranta-aika lyhenee 36 kuukaudesta 3 kuukauteen.