Uma Coorte de Validação para Diagnóstico e Prognóstico ACLF (Ch-CANONIC-Val)

A insuficiência hepática crônica aguda (ACLF) foi descrita pela primeira vez por pesquisadores japoneses em 1995. Em 2011, a American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e a European Association for the Study of the Liver (EASL) concluíram que as principais características da ACLF eram falências de múltiplos órgãos e alta mortalidade em curto prazo. Em 2013, a EASL-CLIF (Associação Europeia para o Estudo do Fígado-insuficiência hepática crônica) estabeleceu os critérios CLIF-SOFA (insuficiência crônica do fígado-avaliação de falência sequencial de órgãos) de ACLF por meio de um estudo multicêntrico prospectivo em 29 unidades hepáticas em oito países europeus por 1 ano, com foco em pacientes com cirrose alcoólica com descompensação aguda (DA). Na região da Ásia-Pacífico, a maioria das doenças hepáticas é a hepatite viral, enquanto nos países ocidentais é a doença hepática alcoólica. Há uma nítida divisão leste-oeste em relação à definição de ACLF, especialmente na definição de doença hepática crônica e falência de órgãos relacionada.

Em 2014, os investigadores analisaram dados de 6 anos de doença hepática crônica relacionada ao vírus da hepatite B (HBV) em pacientes com DA em dois hospitais afiliados à Escola de Medicina da Universidade Shanghai Jiao Tong. Esses dados também foram quantificados e enviados ao centro da EASL-CLIF para análise. 80% dos pacientes inteiros foram clinicamente diagnosticados com cirrose, 30% dos quais tiveram diagnóstico patológico. Pela análise dos tecidos hepáticos dos pacientes transplantados hepáticos (TH), 95% apresentavam pseudo-lóbulos. Os 5% residuais de tecidos hepáticos estavam no estágio S3 de fibrose hepática progressiva. Além disso, a pesquisa também demonstrou que as características patológicas do ACLF podem ser MHN/SMHN (necrose hepática maciça/necrose hepática submassiva) no fundo de pseudo-lóbulos hepáticos. Regeneração de células progenitoras hepáticas, colestase e sepse são outras possíveis características patológicas da ACLF.

Comparado com o CANONIC (EASL-CLIF Insuficiência hepática aguda na cirrose), existem muitas semelhanças entre pacientes ACLF com cirrose alcoólica ou cirrose induzida por HBV. Mas pacientes ACLF com cirrose induzida por HBV ou alcoolismo diferem nos principais tipos de órgão falha. De acordo com CLIF-C OFs (escore de falha de órgãos CLIF-C), a incidência de 6 falhas de órgãos não é exatamente a mesma nos dois tipos de ACLF. Mesmo para o mesmo tipo de falência de órgãos, a mortalidade a curto prazo dos pacientes é diferente.

Para determinar se há critérios diagnósticos unificados, classificação de graus de doença e modelo prognóstico para diferentes etiologias de ACLF, os investigadores lançaram uma coorte prospectiva multicêntrica com os mesmos critérios de inclusão e indicadores de doença usados ​​no estudo europeu CANONIC na China, o Ch- Estudo CANÔNICO (NCT02457637). A pesquisa foi realizada em 14 centros nacionais chineses de fígado, cada um com cerca de 500 leitos. De janeiro de 2015 a dezembro de 2016, 2.600 pacientes internados com doença hepática crônica (incluindo pacientes com hepatite crônica sem cirrose, pacientes com cirrose compensada, cirrose descompensada, doença hepática gordurosa não alcoólica ou pacientes com doença hepática alcoólica) complicados com DA [descompensação aguda): incluindo [(com ascite, encefalopatia hepática, infecção bacteriana, sangramento gastrointestinal ou icterícia (TB>5NL) dentro de 1 mês antes da inscrição] e/ou ALI [lesão hepática aguda: incluindo ALT>3NL (nível normal), AST>3NL ou TB> 2NL dentro de 1 semana antes da inscrição] foram recrutados. Os dados foram coletados durante uma internação de 28 dias e os acompanhamentos contínuos foram realizados uma vez por mês até 36 meses após a alta hospitalar. Desses pacientes, 71,5% (1.859/2.600) apresentavam doença relacionada ao HBV, 71,5% (1.833/2.600) apresentavam doença cirrótica e 28,5% (767/2.600) apresentavam doença não cirrótica.

Até agora, todos os pacientes recrutados foram acompanhados por pelo menos 18 meses. Assim, uma grande quantidade de dados foi coletada para análise. Os resultados preliminares de nossa pesquisa são os seguintes (à medida que os artigos relevantes estão sendo revisados, os dados detalhados serão atualizados em protocolos subsequentes):

1. Os investigadores exploraram a epidemiologia de pacientes internados com doença hepática crônica grave e o risco de alta mortalidade a curto prazo em hospitais de todo o país, incluindo a prevalência de deterioração aguda, a carga da doença e as características clínicas de pacientes com mortalidade a curto prazo.
2. Os investigadores obtiveram algumas conclusões de muitas observações do curso clínico de pacientes com mortalidade de curto prazo. O intervalo de tempo de insultos agudos para diferentes desfechos, incluindo DA, falência de órgãos e morte foi cuidadosamente avaliado. Além disso, a distribuição e a regularidade da mortalidade em um ano de acompanhamento também foram plotadas.
3. Devido à falta de padrões-ouro patológicos, o diagnóstico de ACLF é baseado na avaliação clínica da mortalidade em curto prazo a partir dos parâmetros funcionais do órgão. Os investigadores implementaram uma abordagem estatística para determinar os valores de corte para danos e falência de órgãos vitais. Nas estatísticas subsequentes e na análise de dados, consulte o estudo CANONIC, no início os investigadores focaram (mas não limitaram) a relação entre a mortalidade a curto prazo e 6 parâmetros (bilirrubina, Razão Normalizada Internacional, Creatinina, SpO2/FiO2, média arterial pressão e grau West-Haven) de CLIF-C OFs. E então um modelo específico baseado em evidências foi construído para obter os valores de corte disponíveis para falência de órgãos. Posteriormente, os investigadores estabeleceram um critério diagnóstico para ACLF com base nos resultados obtidos do modelo para quantificar a gravidade da doença.
4. Um modelo de prognóstico foi estabelecido para definir pacientes de alto risco de doença para distinguir pacientes ACLF em estágio inicial (pré-ACLF) de pacientes não ACLF com AD ou ALI. Os investigadores obtiveram um bom efeito preditivo com consistência pela validação interna da AUC.
5. Implementação de triagem de alto rendimento por estudos proteômicos e metabolômicos para rastrear e validar biomarcadores para a previsão de ACLF na fase inicial e estabelecer uma avaliação prognóstica para ACLF usando plasma de um biobanco; execução de um Genome-wide Association Study (GWAS) utilizando amostras de DNA extraídas de células mononucleares do sangue periférico; e exploração do mecanismo de progressão da doença ACLF por meio do estudo dos níveis de DNA (GWAS), níveis de proteína (análise proteômica) e níveis de metabólitos (análise metabolômica). Esta parte do trabalho está em andamento.

Portanto, os investigadores esperam lançar outro estudo de coorte com os mesmos critérios de inclusão/exclusão e recrutar 800-900 pacientes (cerca de 30% da coorte anterior) como coorte de validação externa para os resultados preliminares (1~4) mencionados acima.

No geral, 800-900 pacientes internados serão inscritos continuamente de setembro de 2018 a março de 2019 (antecipado). A pesquisa será realizada em cerca de 12 centros nacionais chineses de fígado, cada um com cerca de 500 leitos. Cada paciente terá um número único. Cirrose ou não cirrose será diagnosticada por CT, FibroScan e índice FIB-4. Os investigadores anotarão o histórico de sua doença hepática e encontrarão a etiologia de sua doença hepática, como hepatite B, DHGNA, doença hepática alcoólica e doença hepática autoimune. Para hepatite viral, os investigadores perguntarão como a terapia antiviral é conduzida. Os investigadores verificarão se os pacientes têm histórico de cirrose e por quanto tempo. Os investigadores verificarão se os pacientes têm algum dos seguintes fatores predisponentes: reativação do VHB, infecção bacteriana, consumo ativo de álcool, VHB sobreposto por outros vírus da hepatite, sangramento gastrointestinal, trombose da veia porta, cirurgia, ingestão de drogas ou ervas hepatotóxicas ou exaustão. Os investigadores estabelecerão a principal causa de internação: sangramento gastrointestinal, encefalopatia hepática, ascite, infecção bacteriana, icterícia ou LPA. Os investigadores determinarão se os pacientes têm doenças crônicas, como hipertensão, doença cardíaca coronária, diabetes, doença renal crônica ou doença do tecido conjuntivo.

Durante a hospitalização, os dados serão coletados em 1, 7,14, 21 e 28 dias (ou data da última visita, se o paciente estiver internado há menos de 28 dias) e 24h antes da morte ou TH (se o paciente for a óbito ou tiver TH ) e centrar-se nos três aspetos seguintes.

O primeiro aspecto é a avaliação da falência de órgãos. O sistema circulatório será avaliado por meio da aferição da frequência cardíaca e pressão arterial e uso de vasopressores. A função renal será avaliada por creatinina sérica ou terapia renal substitutiva. A função de coagulação será avaliada pelo INR (razão normalizada internacional do tempo de protrombina). A função hepática será avaliada pela bilirrubina total sérica. O sistema respiratório será avaliado pelo índice de oxigenação (SpO2/FiO2) e também será registrado se o paciente necessita de oxigênio por cateter nasal e ventilação artificial. O sistema nervoso será avaliado pelo grau de West-Haven de encefalopatia hepática. Infecção bacteriana, incluindo pneumonia, infecção do trato urinário, peritonite bacteriana espontânea, bacteremia espontânea e celulite serão avaliadas por resultados de cultura positivos ou achados de imagem. Os investigadores estabelecerão se a ascite e a encefalopatia hepática podem ser controladas clinicamente.

O segundo aspecto são os exames laboratoriais. Os testes na admissão incluirão exames de rotina de sangue, urina e fezes, testes de função hepática e renal, eletrólitos no sangue, gasometria, glicemia, teste de coagulação, proteína C-reativa (PCR), procalcitonina (PCT), anticorpos e antígenos do HBV , anti-hepatite A (IgM), HBV-DNA, anti-hepatite E (IgM), anti-hepatite C e imunoglobulinas (IgA, IgG, IgM e IgM-4). Os testes em outros momentos incluirão exames de rotina de sangue, urina e fezes, testes de função hepática e renal, eletrólitos no sangue, glicemia, teste de coagulação, PCR (proteína C reativa) e PCT (procalcitonina). Os testes opcionalmente feitos durante a hospitalização incluirão a medição de autoanticorpos. Sangue, escarro, cultura de ascite ou cultivo de urina intermediária serão obtidos se houver suspeita de que o paciente tenha uma infecção relevante.

O terceiro aspecto é a imagem. Durante a internação, radiografia torácica ou tomografia computadorizada (TC) serão feitas para diagnosticar infecção pulmonar. TC abdominal (reforçada quando necessário), ultrassonografia B e FibroScan ou outra elastografia serão feitas para diagnosticar cirrose (ou fibrose), trombose portal, varizes esofágicas e gástricas e carcinoma hepatocelular.

O acompanhamento será em visita clínica, mas será aceitável uma ligação telefônica para os pacientes que não puderem comparecer. O acompanhamento clínico é uma vez por mês durante 3 meses somando 3 consultas. Testes laboratoriais devem ser feitos pelo menos uma vez (a última visita é preferível), incluindo exames de sangue de rotina, teste de função hepática e renal, teste de coagulação, PCR e PCT. B ultrassom será feito para monitorar cirrose (ou fibrose), complicações e carcinoma hepatocelular. Durante o acompanhamento, os pacientes serão internados novamente sempre que apresentarem nova LPA ou DA. Da mesma forma serão recolhidos dados referentes ao seu internamento anterior e será reiniciado o acompanhamento. Se os pacientes falecerem durante o acompanhamento, a hora da morte e a principal causa da morte serão anotadas. Quando os pacientes forem submetidos a TH durante o acompanhamento, o tempo de TH e os resultados da patologia hepática serão anotados.

Dados demográficos, história da doença, dados basais após a admissão e dados de acompanhamento após a alta serão registrados em um processo semelhante e controle de qualidade. Mas os investigadores planejam simplificar parte do trabalho de coleta de dados. Concretamente, (1) Durante a internação, os dados serão registrados e acompanhados uma vez por semana (mas devem incluir os dados do primeiro e último dia de internação).(2) Amostras de fezes e urina não são mais coletadas. (3) A duração do acompanhamento para cada paciente que recebeu alta será reduzida de 36 meses para 3 meses.