To badanie fazy I/II ocenia komórki T CAR czwartej generacji ukierunkowane na CD19/CD22 w przypadku wysoce opornych chłoniaków z komórek B (PMBCL/CNS-BCL). Bada bezpieczeństwo, skuteczność i uproszczenie produkcji komórek, rejestrując pacjentów z wielu ośrodków (BAH241)

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza: ALL Zdaniem PI i głównego onkologa nie może być dostępnych alternatywnych terapii leczniczych lub pacjent odmówił stosowania terapii alternatywnej; a uczestnicy muszą nie kwalifikować się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT), odmówić wykonania SCT, nawrót po SCT lub mieć aktywność chorobową uniemożliwiającą SCT w momencie włączenia.
• Chorobę oporną na chemioterapię u pacjentów z B-ALL definiuje się jako progresję lub stabilizację choroby po dwóch liniach terapii
• Nawrót choroby po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi (CR).
• Pacjenci z przetrwałą lub nawrotową minimalną chorobą resztkową (MRD) (za pomocą cytometrii przepływowej, PCR, FISH lub sekwencjonowania nowej generacji) wymagają weryfikacji wyniku dodatniego pod względem MRD dwukrotnie w odstępie co najmniej 4 tygodni.
• Pacjenci z chromosomem Philadelphia Pacjenci z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z dodatnim chromosomem Filadelfii kwalifikują się, jeśli u nich wystąpiła progresja, stabilna choroba lub nawrót choroby po dwóch liniach leczenia, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
• Pacjenci z nawrotem izolowanego nawrotu OUN po osiągnięciu całkowitej remisji (CR); w przypadku nawrotu choroby MRD, będzie wymagana dwukrotna weryfikacja wyniku dodatniego pod względem MRD w odstępie co najmniej 4 tygodni.
• Diagnoza: Chłoniak U pacjentów z chłoniakiem musi wystąpić progresja, SD lub nawrót po wstępnym schemacie leczenia obejmującym antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty CD20. U pacjentów, u których nawrót choroby nastąpił po ≥12 miesiącach leczenia, po autologicznym przeszczepieniu powinna nastąpić progresja lub nie kwalifikować się do przeszczepu autologicznego.
• Ekspresja CD19 Ekspresja CD19 jest wymagana w dowolnym momencie od diagnozy. Jeśli pacjent otrzymał terapię celowaną anty-CD19 (tj. Blinatumomab), należy następnie wykazać ekspresję CD19. Wyrażenie CD19. muszą być wykryte na ponad 50% komórek nowotworowych metodą immunohistochemiczną lub ≥ 90% komórek nowotworowych metodą cytometrii przepływowej. Decyzja o zastosowaniu cytometrii przepływowej czy immunohistochemii zostanie podjęta na podstawie tego, która próbka tkanki jest najłatwiej dostępna u każdego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, immunohistochemia będzie stosowana do biopsji węzłów chłonnych, cytometria przepływowa będzie stosowana do próbek krwi obwodowej i szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy przeszli autologiczny SCT z progresją lub nawrotem choroby po SCT, będą kwalifikować się, jeśli zostaną spełnione wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikacyjnych, minęło co najmniej 100 dni od przeszczepu, nie mają dowodów na aktywną GVHD i nie przyjmowali leków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię CAR anty-CD19 lub CD22, będą kwalifikować się, jeśli < 5% poziomów krążących komórek CD3+ wykazuje ekspresję poprzedniego CAR metodą cytometrii przepływowej.
• Musi mieć chorobę dającą się ocenić lub mierzalną; u pacjentów z chłoniakiem musi występować choroba dająca się ocenić lub mierzalna zgodnie ze zmienionymi kryteriami odpowiedzi IWG dla chłoniaka złośliwego [66]. Zmiany, które były wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy po zakończeniu radioterapii udokumentowana zostanie progresja.
• Muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy, od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w momencie planowania leukaferezy, z wyjątkiem ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej immunologiczny punkt kontrolny, która wymaga 5 okresów półtrwania.
• Wyjątki:
• Nie ma ograniczeń czasowych w zakresie wcześniejszej chemioterapii dooponowej (m.in. sterydy), pod warunkiem całkowitego ustąpienia ich ostrego działania toksycznego; G. Pacjenci otrzymujący hydroksymocznik mogą zostać włączeni pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy; H. Pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię podtrzymującą ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna lub doustny metotreksat) mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem, że chemioterapia zostanie przerwana co najmniej 1 tydzień przed aferezą.
• Pacjenci otrzymujący steroidoterapię w fizjologicznych dawkach zastępczych (≤ 5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) są dopuszczeni wyłącznie pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy; J. W przypadku radioterapii: Radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem, z wyjątkiem braku ograniczeń czasowych, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a u pacjenta występuje mierzalna/możliwa do oceny choroba poza granicami port promieniowania.
• Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna i powrócić do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem toksyczności nieistotnej klinicznie, takiej jak łysienie, środki wspomagające żywienie, zaburzenia elektrolitowe lub te, które nie wpływają na zdolność badacza do oceny toksyczności związanej z leczeniem).
• Wiek Wiek większy lub równy 1 rokowi i mniejszy lub równy 30 lat w momencie rejestracji; muszą spełniać parametry aferezy zgodnie z wytycznymi instytucji. UWAGA: Pierwszy uczestnik w kohorcie pierwszej dawki musi mieć co najmniej 18 lat, jeśli osoba dorosła nie była leczona tą kohortą dawki zgodnie z towarzyszącym protokołem Stanforda „Badanie eskalacji dawki fazy 1 chimerycznego receptora antygenu CD19/CD22 (CAR) T” Komórki u dorosłych z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami z komórek B” i poddano ocenie bezpieczeństwa w 28. dniu bez dowodów na obecność DLT.
• Stan sprawności: Pacjenci w wieku > 10 lat: Karnofsky ≥ 50%; Pacjenci w wieku ≤ 10 lat: skala Lansky'ego ≥ 50% (patrz Załącznik B, sekcja 14.2)
• Prawidłowa czynność narządów i szpiku (dozwolona jest opieka wspomagająca zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)
• ANC ≥750/uL*
• Liczba płytek krwi ≥50 000/uL*
• Bezwzględna liczba limfocytów ≥150/uL*
• Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:
• ALT/AST w surowicy ≤10 GGN (chyba że podwyższony poziom ALT/AST jest przypisany białaczce lub chłoniakowi wątroby, w takim przypadku kryterium to zostanie odstąpione i nie dyskwalifikuje pacjenta).
• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta.
• Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak cech fizjologicznie istotnego wysięku w osierdziu, jak określono w badaniu ECHO, oraz brak istotnych klinicznie zmian w EKG
• Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej
• Bazowe nasycenie tlenem > 92% w spoczynkowym powietrzu pokojowym
• kreatynina: w granicach normalnych, dostosowanych do wieku limitów instytucjonalnych (patrz tabela poniżej) LUB
• klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 (oszacowane za pomocą równania Cockcrofta Gaulta) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce.

• Wiek (lata) Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL)

  -≤5 0,8 5 < wiek ≤ 10 1,0 >10 1,2

• jeśli badacz nie uzna, że ​​te cytopenie są spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne w przypadku leczenia przeciwnowotworowego); Uczestnik nie zostanie wykluczony z powodu pancytopenii ≥ stopnia 3, jeśli jest ona spowodowana chorobą, na podstawie wyników badań szpiku kostnego.
• Stan OUN
• Przedmioty z WSZYSTKIMI
• Pacjenci o następującym statusie OUN kwalifikują się tylko w przypadku braku objawów neurologicznych sugerujących białaczkę OUN, takich jak porażenie nerwu czaszkowego:
• CNS 1, definiowany jako brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po przygotowaniu cytowiru, niezależnie od liczby białych krwinek;
• CNS 2, zdefiniowany jako obecność < 5/µl białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym i cytospinie dodatniej pod względem blastów lub > 5/µl białych krwinek, ale ujemnych według algorytmu Steinherza/Bleyera:

CNS 2a: <10/µl czerwonych krwinek; < 5/µl białych krwinek i cytospina dodatnie pod względem blastów; CNS 2b: ≥10/µl czerwonych krwinek; < 5/µl białych krwinek i cytospina dodatnie pod względem blastów; CNS 2c: ≥10/µl czerwonych krwinek; ≥5/µl białych krwinek i cytospiny dodatnie pod względem blastów, ale ujemne według algorytmu Steinherza/Bleyera.

• Pacjenci z chłoniakiem
• W czasie badania przesiewowego u pacjentów nie mogą występować żadne oznaki ani objawy choroby OUN ani możliwe do wykrycia dowody choroby OUN na obrazie MRI. Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu chorób OUN i mają następujący status OUN:
• CNS 1, definiowany jako brak blastów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po przygotowaniu cytowiru, niezależnie od liczby białych krwinek;
• CNS 2, zdefiniowany jako obecność < 5/µl białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym i cytospinie dodatniej pod względem blastów lub > 5/µl białych krwinek, ale ujemnych według algorytmu Steinherza/Bleyera:
• CNS 2a: < 10/µl czerwonych krwinek; < 5/µl białych krwinek i cytospina dodatnie pod względem blastów;
• CNS 2b: ≥ 10/µl czerwonych krwinek; < 5/µl białych krwinek i cytospina dodatnie pod względem blastów;
• CNS 2c: ≥ 10/µl czerwonych krwinek; ≥ 5/µl białych krwinek i cytospiny dodatnie pod względem blastów, ale ujemne według algorytmu Steinherza/Bleyera.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)
• Antykoncepcja Osoby mogące zajść w ciążę lub zostać ojcem muszą wyrazić chęć stosowania antykoncepcji od chwili włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego.
• U kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego ze względu na potencjalnie niebezpieczny/nieznany wpływ na płód.
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody. Wszystkie osoby w wieku ≥ 18 lat muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę. W przypadku pacjentów w wieku <18 lat ich upoważniony przedstawiciel prawny (LAR) (tj. rodzic lub opiekun) musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną uwzględnieni w dyskusji dostosowanej do ich wieku, a w stosownych przypadkach uzyskana zostanie ustna zgoda w przypadku dzieci w wieku > 7 lat.

Kryteria wyłączenia:

Do udziału w badaniu nie kwalifikują się osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Nawracające lub oporne na leczenie WSZYSTKIE ograniczone do izolowanego jądra.
• Pacjenci z radiologicznie wykrytym chłoniakiem OUN lub chorobą OUN 3 (obecność ≥ 5/µl białych krwinek w płynie mózgowo-rdzeniowym i dodatnim wynikiem cytospiny w kierunku blastów [przy braku urazowego nakłucia lędźwiowego] i (lub) objawy kliniczne białaczki OUN).
• Hiperleukocytoza (≥ 50 000 blastów/µl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora mogłaby zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii.
• Historia nowotworu złośliwego innego niż czerniak, rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś), chyba że choroba była wolna przez co najmniej 3 lata.
• Obecność infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która jest niekontrolowana lub wymaga leczenia środkami przeciwdrobnoustrojowymi dożylnymi. Dozwolone są proste zakażenia układu moczowego i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.
• Trwające zakażenie wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik anty-HCV), ponieważ immunosupresja opisana w tym badaniu będzie stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Dopuszczalna jest historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, jeśli wiremia jest niewykrywalna za pomocą ilościowego testu PCR i/lub testu kwasu nukleinowego.
• Zaburzenia OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżkowa lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, która w ocenie badacza może upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
• Zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania lub zajęcie się chłoniakiem przedsionkowym lub komorowym serca.
• Pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową.
• Wszelkie schorzenia, które w ocenie głównego badacza mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia
• Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ kondycjonującej chemioterapii limfodeplecyjnej na płód lub niemowlę. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę.
• W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymogi udziału w badaniu.
• Nie może występować pierwotny niedobór odporności ani układowa choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkujące uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/podania leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 2 lat.