Wpływ glukozy na kości - bezpośredni i pośredni? (GLUBONE)

Tło

Wcześniejsze badania wykazały, że cukrzyca typu I (DMI) i II (DMII) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań kości. Paradoksalnie pacjenci z DMII mają wyższą gęstość mineralną kości (BMD) niż średnia, podczas gdy pacjenci z DMI mają BMD niższą niż średnia. Nawet niski BMD DMI nie może w pełni wyjaśnić zakresu stwierdzonych złamań. Znane czynniki ryzyka i BMD nie doceniają ryzyka złamania u pacjentów z cukrzycą przy użyciu 10-letniego narzędzia oceny ryzyka złamania „Fracture Risk Assessment Tool” (FRAX). Powszechnie wiadomo, że podwyższone poziomy biochemicznych markerów kostnych przewidują złamania niskoenergetyczne. Jednak markery kostne u pacjentów z cukrzycą wykazują zarówno heterogeniczność, jak i niespójność. Z tego powodu wartość predykcyjna markerów kostnych jest nadal niepewna u pacjentów z cukrzycą. Częścią patologii DM jest wyższy poziom glukozy we krwi niż u osób bez cukrzycy. Ten wysoki poziom glukozy we krwi może potencjalnie wpływać na obrót kostny, a tym samym na markery kostne. Nadal jednak nie jest pewne, czy sama glukoza wpływa na ryzyko złamań u pacjentów z cukrzycą. U młodych zdrowych osób test doustnego obciążenia glukozą (OGTT) zmniejsza stężenie zarówno resorpcyjnych, jak i formatywnych markerów kości. Redukcji tej można przeciwdziałać za pomocą analogu somatostatyny, oktreotydu. Dlatego wpływ glukozy na markery kostne może być pośredni i związany z uwalnianiem hormonów jelitowych. Może to być również spowodowane bezpośrednim działaniem na osteocyty lub zmianą konfiguracji chemicznej markerów kostnych, co czyni je niewykrywalnymi w standardowych testach. Aby to zbadać, przeprowadziliśmy wstępne próby in vitro, w których do surowicy dodawano glukozę. Nie zmienia to poziomu markerów kostnych i dlatego jest nie do pomyślenia, aby glukoza sama w sobie wpływała na test lub powodowała zmianę konfiguracji markerów kostnych. Nigdy nie zbadano wpływu dożylnego testu tolerancji glukozy (IVGTT) na markery kostne. Podskórne i pozajelitowe wstrzyknięcie hormonu jelitowego, glukagonopodobnego peptydu 2 (GLP-2), w sposób zależny od dawki zmniejsza resorpcyjne markery kostne, podczas gdy pozajelitowe GLP-2 nie pociąga za sobą żadnych zmian w formatywnych markerach kostnych. Pokazuje to, że GLP-2 ma niezwiązany wpływ na obrót kostny, gdzie resorpcja jest hamowana, a tworzenie pozostaje takie samo.

Istnieje związek między obrotem kości, stanem zapalnym i glukozą. Przewlekłe zapalenie u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit zwiększa resorpcję kości poprzez zwiększenie stosunku aktywatora receptora czynnika jądrowego Kappa beta Ligand/Osteoprotegryna (RANKL/OPG) i to samo może mieć miejsce w przypadku DMII. Ludzkie komórki śródbłonka zwiększają produkcję markera stanu zapalnego MCP-1, gdy poziom glukozy jest stale podwyższony. RANKL indukuje również wytwarzanie MCP-1 w ludzkich osteoklastach. W badaniu in vitro wykazano, że przy poziomie glukozy we krwi wynoszącym 24 mM osteoblasty zwiększają ekspresję RANKL, produkcję markerów stanu zapalnego, w tym MCP-1, oraz ekspresję mRNA dla formatywnego markera kostnego osteokalcyny. Nie zbadano jeszcze, czy MCP-1 koreluje z formatywnymi i resorpcyjnymi markerami kości in vivo. Dlatego nadal nie jest pewne, czy glukoza ma bezpośredni wpływ na obrót kostny, czy pośredni wpływ poprzez. albo GLP-2, albo procesy zapalne.

Cel

Celem tego projektu jest zbadanie, czy IVGTT obniża poziomy markerów kostnych w takim samym stopniu jak OGTT. Badamy również, czy efekt obciążenia glukozą jest bezpośredni czy pośredni poprzez GLP-2 lub procesy zapalne odzwierciedlone przez markery stanu zapalnego.

Perspektywiczny

W ramach tego projektu zostanie ustalone, czy wpływ glukozy na markery kostne jest bezpośredni czy pośredni. Wiedzę tę można następnie wykorzystać do zbadania, czy glukoza jest „brakującym ogniwem” w obecnej punktacji przewidywania złamań u pacjentów z cukrzycą.

Metody

W tym projekcie 12 zdrowych mężczyzn zostanie poddanych zarówno doustnemu testowi obciążenia glukozą, jak i dożylnemu testowi obciążenia glukozą. Podczas testów markery kostne będą mierzone w różnych odstępach czasu i porównywane ze sobą. Za pomocą tych metod można rozróżnić, czy glukoza oddziałuje bezpośrednio na kości i markery kostne, czy też drogą jelitową lub zapalną. Tematy będą rekrutowane z ogłoszeń. Po podpisaniu formularza zgody badany wypełni kwestionariusz dotyczący stylu życia (palenie, alkohol, dieta i ćwiczenia), przebytych złamań oraz znanej mu skłonności do cukrzycy, osteoporozy i chorób tarczycy. Zostanie zmierzone ciśnienie krwi, wzrost i waga.

Statystyka

Sparowany test t i analiza powtórzonych pomiarów zostaną wykorzystane do analiz statystycznych, a także regresja liniowa i logistyczna w celu dostosowania do potencjalnych czynników zakłócających.