Effekten av glukos på ben - direkt och indirekt? (GLUBONE)

Bakgrund

Tidigare studier har visat att diabetes mellitus typ I (DMI) och II (DMII) är associerad med en ökad risk för benfraktur. Paradoxalt nog har DMII-patienter högre benmineraldensitet (BMD) än genomsnittet, medan DMI-patienter har lägre BMD än genomsnittet. Även den låga BMD av DMI kan inte helt förklara omfattningen av frakturer som hittats. Kända riskfaktorer och BMD underskattar risken för frakturer bland DM-patienter som använder 10-åriga frakturriskverktyget 'Fracture Risk Assessment Tool' (FRAX). Det är välkänt att ökade nivåer av biokemiska benmarkörer förutsäger lågenergifrakturer. Benmarkörer hos DM-patienter visar dock både heterogenitet och inkonsekvens. På grund av detta är det prediktiva värdet av benmarkörer fortfarande osäkert hos DM-patienter. En del av patologin för DM är en högre blodsockernivå än hos icke-diabetiker. Denna höga nivå av blodsocker kan potentiellt påverka benomsättningen och därmed benmarkörer. Det är dock fortfarande osäkert om glukos i sig påverkar frakturrisken hos DM-patienter. Bland unga friska individer minskar ett oralt glukostoleranstest (OGTT) koncentrationen av både resorptiva och formativa benmarkörer. Denna minskning kan motverkas av somatostatinanalogen oktreotid. Därför kan effekten av glukos på benmarkörer vara indirekt och kopplad till tarmhormonfrisättning. Det kan också orsakas av en direkt effekt på osteocyter eller en förändring i den kemiska konfigurationen av benmarkörer, vilket gör dem omöjliga att upptäcka med standardanalyser. För att undersöka detta har vi genomfört preliminära in vitro-försök där glukos tillsatts serum. Detta förändrar inte nivån av benmarkörer och det är därför otänkbart att glukos i sig påverkar analysen eller orsakar förändrad benmarkörskonfiguration. Effekten av ett intravenöst glukostoleranstest (IVGTT) på benmarkörer har aldrig undersökts. Subkutan och parenteral injektion av tarmhormonet glukagonliknande peptid 2 (GLP-2) reducerar dosberoende resorptiva benmarkörer, medan parenteral GLP-2 inte medför någon förändring i formativa benmarkörer. Detta visar att GLP-2 har en okopplad effekt på benomsättningen, där resorptionen hämmas och bildningen förblir densamma.

Det finns ett samband mellan benomsättning, inflammation och glukos. Kronisk inflammation hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom ökar benresorptionen genom en ökning av förhållandet Receptor Activator of Nuclear factor Kappa beta Ligand/Osteoprotegrin (RANKL/OPG), och samma sak kan vara fallet i DMII. Humana endotelceller ökar produktionen av den inflammatoriska markören MCP-1 när glukosnivåerna är kontinuerligt förhöjda. RANKL inducerar också MCP-1-produktion i humana osteoklaster. En in vitro-studie visar att vid en blodglukosnivå på 24 mM ökar osteoblaster uttrycket av RANKL, produktionen av inflammatoriska markörer, inklusive MCP-1, och uttrycket av mRNA för den formativa benmarkören osteokalcin. Det har ännu inte undersökts om MCP-1 korrelerar med formativa och resorptiva benmarkörer in vivo. Det är därför fortfarande osäkert om glukos har en direkt effekt på benomsättningen eller en indirekt effekt via. antingen GLP-2 eller inflammatoriska processer.

Syfte

Syftet med detta projekt är att undersöka om IVGTT minskar nivåerna av benmarkörer i samma grad som OGTT gör. Vi undersöker också om effekten av glukosbelastningen är direkt eller indirekt genom antingen GLP-2 eller inflammatoriska processer som reflekteras av inflammatoriska markörer.

Perspektiv

Detta projekt kommer att avgöra om effekten av glukos på benmarkörer är direkt eller indirekt. Denna kunskap kan sedan användas för att undersöka om glukos är "den saknade länken" i den nuvarande frakturförutsägelsepoängen för DM-patienter.

Metoder

I detta projekt kommer 12 friska manliga försökspersoner att genomgå både oralt glukostoleranstest och intravenöst glukostoleranstest. Under testerna kommer benmarkörer att mätas vid olika tidsintervall och jämföras med varandra. Med dessa metoder är det möjligt att särskilja om glukos verkar direkt på ben- och benmarkörer eller via en tarm- eller inflammatorisk väg. Ämnen kommer att rekryteras från annonsering. Efter att ha skrivit på ett samtyckesformulär kommer försökspersonerna att fylla i ett frågeformulär om livsstil (rökning, alkohol, kost och träning), tidigare frakturer och bekant disposition för DM, osteoporos och sköldkörtelsjukdom. Blodtryck, längd och vikt kommer att mätas.

Statistik

Parat t-test och upprepad mätningsanalys kommer att användas för de statistiska analyserna, såväl som linjär och logistisk regression för justering för potentiella konfounders.