L'effetto del glucosio sulle ossa - diretto e indiretto? (GLUBONE)

Sfondo

Precedenti studi hanno dimostrato che il diabete mellito di tipo I (DMI) e II (DMII) è associato ad un aumentato rischio di fratture ossee. Paradossalmente i pazienti con DMII hanno una densità minerale ossea (BMD) superiore alla media, mentre i pazienti con DMI hanno una densità minerale ossea inferiore alla media. Anche il basso BMD di DMI non può spiegare completamente l'estensione delle fratture riscontrate. I fattori di rischio noti e la densità minerale ossea sottostimano il rischio di fratture tra i pazienti con DM utilizzando lo strumento di rischio di frattura a 10 anni "Fracture Risk Assessment Tool" (FRAX). È noto che l'aumento dei livelli di marcatori ossei biochimici è predittivo di fratture a bassa energia. Tuttavia, i marcatori ossei nei pazienti con DM mostrano sia eterogeneità che incoerenza. Per questo motivo, il valore predittivo dei marcatori ossei è ancora incerto nei pazienti affetti da DM. Parte della patologia della DM è un livello di glucosio nel sangue più elevato rispetto a quello riscontrato nei non diabetici. Questo alto livello di glucosio nel sangue potrebbe potenzialmente influenzare il ricambio osseo e quindi i marcatori ossei. Tuttavia, non è ancora chiaro se il glucosio di per sé influenzi il rischio di fratture dei pazienti affetti da DM. Tra i giovani individui sani, un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) riduce la concentrazione dei marcatori ossei sia di riassorbimento che di formazione. Questa riduzione può essere contrastata dall'analogo della somatostatina, l'octreotide. Pertanto l'effetto del glucosio sui marcatori ossei può essere indiretto e legato al rilascio di ormoni intestinali. Può anche essere causato da un effetto diretto sugli osteociti o da un cambiamento nella configurazione chimica dei marcatori ossei, che li rende non rilevabili dai test standard. Per esaminare questo, abbiamo condotto studi preliminari in vitro in cui il glucosio è stato aggiunto al siero. Ciò non modifica il livello dei marcatori ossei ed è quindi impensabile che il glucosio di per sé influenzi il dosaggio o causi una modifica della configurazione dei marcatori ossei. L'effetto di un test di tolleranza al glucosio endovenoso (IVGTT) sui marcatori ossei non è mai stato esaminato. L'iniezione sottocutanea e parenterale dell'ormone intestinale glucagon-like peptide 2 (GLP-2) riduce in modo dose-dipendente i marcatori ossei di riassorbimento, mentre il GLP-2 parenterale non comporta alcun cambiamento nei marcatori ossei formativi. Ciò dimostra che il GLP-2 ha un effetto disaccoppiato sul turnover osseo, dove il riassorbimento è inibito e la formazione rimane la stessa.

Esiste un'associazione tra turnover osseo, infiammazione e glucosio. L'infiammazione cronica nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale aumenta il riassorbimento osseo attraverso un aumento del rapporto Receptor Activator of Nuclear factor Kappa beta Ligand/Osteoprotegrin (RANKL/OPG), e lo stesso può verificarsi nel DMII. Le cellule endoteliali umane aumentano la produzione del marcatore infiammatorio MCP-1 quando i livelli di glucosio sono continuamente elevati. RANKL induce anche la produzione di MCP-1 negli osteoclasti umani. Uno studio in vitro mostra che a un livello di glucosio nel sangue di 24 mM, gli osteoblasti aumentano l'espressione di RANKL, la produzione di marcatori infiammatori, incluso MCP-1, e l'espressione di mRNA per l'osteocalcina, marcatore osseo formativo. Non è stato ancora esaminato se MCP-1 si correla con marcatori ossei formativi e di riassorbimento in vivo. Non è quindi ancora chiaro se il glucosio abbia un effetto diretto sul ricambio osseo o un effetto indiretto via. GLP-2 o processi infiammatori.

Scopo

Lo scopo di questo progetto è esaminare se l'IVGTT riduce i livelli di marker ossei nella stessa misura dell'OGTT. Inoltre, esaminiamo se l'effetto del carico di glucosio è diretto o indiretto attraverso GLP-2 o processi infiammatori riflessi da marcatori infiammatori.

Prospettiva

Questo progetto determinerà se l'effetto del glucosio sui marcatori ossei è diretto o indiretto. Questa conoscenza può quindi essere utilizzata per esplorare se il glucosio è "l'anello mancante" nell'attuale punteggio di previsione della frattura per i pazienti affetti da DM.

Metodi

In questo progetto 12 soggetti maschi sani saranno sottoposti sia a test di tolleranza al glucosio per via orale che a test di tolleranza al glucosio per via endovenosa. Durante le prove i marcatori ossei saranno misurati a diversi intervalli di tempo e confrontati tra loro. Utilizzando questi metodi è possibile distinguere se il glucosio agisce direttamente sull'osso e sui marcatori ossei o attraverso una via intestinale o infiammatoria. I soggetti saranno reclutati dalla pubblicità. Dopo aver firmato un modulo di consenso, i soggetti compileranno un questionario sullo stile di vita (fumo, alcol, dieta ed esercizio fisico), precedenti fratture e predisposizione familiare al DM, osteoporosi e malattie della tiroide. Saranno misurati la pressione sanguigna, l'altezza e il peso.

Statistiche

Il t-test accoppiato e l'analisi della misurazione ripetuta saranno utilizzati per le analisi statistiche, nonché la regressione lineare e logistica per l'aggiustamento per potenziali fattori confondenti.