Badanie karfilzomibu w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną u dzieci z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną

Kluczowe kryteria włączenia do etapu 1b:

1. Wiek 21 lat lub młodszy w momencie początkowego rozpoznania ALL i wiek > 1 roku w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.

2. Pacjenci muszą mieć rozpoznaną nawrotową lub oporną na leczenie ALL z ≥ 5% blastów w szpiku kostnym (choroba M2 lub M3), z chorobą pozaszpikową lub bez niej.

   -Aby kwalifikować się, pacjenci muszą mieć 1 lub więcej wcześniejszych prób terapeutycznych, zdefiniowanych jako:

   • Wczesny pierwszy nawrót (< 36 miesięcy od pierwotnego rozpoznania) po osiągnięciu CR (B-ALL) lub pierwszy nawrót w dowolnym momencie po pierwotnym rozpoznaniu po osiągnięciu CR (T-ALL)
   • Pierwszy oporny na leczenie nawrót szpiku kostnego występujący w dowolnym momencie po pierwotnym rozpoznaniu po uzyskaniu CR (tj. ≥1 nieudana próba wywołania drugiej remisji) LUB
   • Nawrót po osiągnięciu CR po pierwszym lub kolejnym nawrocie (tj. ≥ 2 nawroty) LUB
   • Nieosiągnięcie CR od pierwotnej diagnozy po co najmniej 1 próbie indukcji
3. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem.
4. Pacjenci muszą mieć poziom kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górną granicę normy (GGN) obowiązującą w danej placówce. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest > 1,5 × ULN, pacjent musi mieć obliczony klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2.

5. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako oba z poniższych:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN w placówce, z wyjątkiem obecności zespołu Gilberta
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 × GGN w placówce
6. Stan sprawności: wyniki Karnofsky'ego lub Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku odpowiednio > 16 lat lub ≤ 16 lat.

Kryteria włączenia do fazy 2:

1. Prawnie akceptowalny przedstawiciel uczestnika wyraził świadomą zgodę, gdy uczestnik jest prawnie zbyt młody, aby wyrazić świadomą zgodę, a uczestnik dostarczył pisemną zgodę na podstawie lokalnych przepisów i/lub wytycznych przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań/procedur związanych z badaniem, z wyjątkiem standardowych wykonać lokalne testy zgodnie z protokołem.
2. Wiek większy lub równy 1 miesiąc do mniej niż 21 lat. Osoby w wieku co najmniej 18 lat musiały mieć pierwotną diagnozę w wieku poniżej 18 lat.
3. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną nawrotową lub oporną na leczenie nawrotową ALL.
4. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną pierwszą remisję, mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym (szpik kostny M1) i brak dowodów na chorobę pozaszpikową.

5. ALL z komórek T z nawrotem szpiku kostnego (zdefiniowanym jako co najmniej 5% blastów białaczkowych w szpiku kostnym) lub nawrotem opornym na leczenie z chorobą pozaszpikową lub bez niej.

   LUB nawrót ALL z komórek B lub nawrót oporny na leczenie (zdefiniowany jako co najmniej 5% blastów białaczkowych w szpiku kostnym) po otrzymaniu ukierunkowanej terapii immunologicznej z udziałem komórek B (np. blinatumomab, inotuzumab lub terapia CAR-T) z chorobą pozaszpikową lub bez.

6. Właściwa czynność wątroby: bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) mniejsza lub równa 5 x GGN.
7. Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x GGN lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) większe lub równe 70 ml/min/1,73 m^2; lub dla dzieci w wieku poniżej 2 lat, większe lub równe 50 ml/min/1,73 m^2.
8. Prawidłowa czynność serca: frakcja skracania większa lub równa 30% lub frakcja wyrzutowa większa lub równa 50%.
9. Karnofsky'ego (pacjenci w wieku co najmniej 16 lat) lub Lansky'ego (pacjenci w wieku od 12 miesięcy do mniej niż 16 lat) stan sprawności większy lub równy 50%.
10. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich poprzednich chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem (na przykład: powrót do zdrowia po toksyczności żołądkowo-jelitowej może nastąpić szybciej niż mniej odwracalna toksyczność narządowa, taka jak zespół niedrożności zatok lub niezakaźne zapalenie płuc, w przypadku poważnej wcześniejszej toksyczności zaleca się omówienie z monitorem medycznym firmy Amgen).
11. Oczekiwana długość życia większa niż 6 tygodni według oceny badacza w czasie badania przesiewowego.

Kluczowe kryteria wykluczenia fazy 1b:

1. Znana alergia na którykolwiek z leków stosowanych w badaniu (osoby, które miały wcześniej alergię na PEG-asparaginazę i jeśli to możliwe, mogą otrzymać asparaginazę Erwinia według uznania badacza)
2. Znana alergia na Captisol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
3. Frakcyjne skrócenie lewej komory < 30%
4. Zapalenie trzustki stopnia ≥ 2. w wywiadzie
5. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
6. Dodatnia hodowla lub inne kliniczne dowody zakażenia bakteriami lub grzybami w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
7. Zespół Downa

8. Wcześniejsze ograniczenia terapii:

   • Pacjenci muszą mieć ukończoną terapię czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub innymi mieloidalnymi czynnikami wzrostu co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, jeśli podano pegylowane mieloidalne czynniki wzrostu.
   • Uczestnicy muszą przejść dowolny rodzaj aktywnej immunoterapii (np. szczepionki przeciwnowotworowe) co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Uczestnicy musieli otrzymać ostatnią dawkę biologicznego przeciwciała niemonoklonalnego co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   • Muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała od ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego (np. 66 dni w przypadku rytuksymabu i 69 dni w przypadku epratuzumabu), zanim uczestnicy będą mogli rozpocząć leczenie w ramach badania.
   • Uczestnicy nie mogli otrzymywać innych środków przeciwnowotworowych o działaniu terapeutycznym, z wyjątkiem hydroksymocznika i antymetabolitów, podawanych w ramach chemioterapii podtrzymującej, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B z dodatnim DNA wirusa zapalenia wątroby typu B

Kryteria wykluczenia fazy 2:

1. Wcześniejsze leczenie karfilzomibem.
2. Nietolerancja, nadwrażliwość lub niemożność otrzymania któregokolwiek ze składników chemioterapii schematu VXLD. Wyjątek dopuszcza się w przypadku alergii na produkty z asparaginazą, jeżeli asparaginaza Erwinia nie może być podana,
3. Autologiczne HSCT w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Allogeniczny HSCT w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Aktywna GVHD wymagająca ogólnoustrojowej supresji immunologicznej.
6. Mniej niż 30 dni od odstawienia terapii immunosupresyjnej stosowanej w leczeniu ostrej lub przewlekłej GVHD.
7. Izolowany nawrót pozaszpikowy.
8. Dodatnia infekcja bakteryjna lub grzybicza w ciągu 14 dni od włączenia (z wyjątkiem udokumentowanego zakażenia linii, linia została usunięta, a posiew krwi po usunięciu linii jest ujemny przez 5 dni przed pierwszą dawką terapii indukcyjnej). Antybiotyki mogą być podawane profilaktycznie zgodnie ze standardami instytucjonalnymi do i po rejestracji.
9. Pacjenci z okresem półtrwania przeciwciał krótszym niż 3 od ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego (np. 66 dni dla rytuksymabu, 69 dni dla epratuzumabu, inotuzumabu przez 36 dni) przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu muszą zostać omówieni z monitorem medycznym firmy Amgen i może zostać dopuszczony do rejestracji na podstawie stopnia zaawansowania choroby lub dowodów na szybko rosnącą liczbę blastów obwodowych lub szpiku kostnego.
10. Immunoterapia komórkowa (np. wlew leukocytów dawcy, komórki CAR-T, szczepionki przeciwnowotworowe) w ciągu 42 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu. Za zgodą monitora medycznego firmy Amgen można przyznać wyjątek od wymogu 42-dniowego dla osób z szybko rosnącą liczbą blastów obwodowych lub szpiku kostnego.
11. Zespół Downa.
12. Obecność innego aktywnego raka.
13. Historia stopnia zapalenia trzustki większego lub równego 2 w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
14. Nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zdefiniowane jako nieustępujące do poziomu 1. stopnia wg CTCAE wersja 4.03 lub poziomów określonych w kryteriach kwalifikacyjnych, z wyjątkiem łysienia lub toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które są uważane za nieodwracalne i nie powodują spełnienia innego kryterium wykluczenia (zdefiniowane jako były obecne i stabilne przez ponad 4 tygodnie).
15. Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, leki badane, terapia ukierunkowana molekularnie) w ciągu 7 dni od 1. dnia indukcji. Wyjątek: hydroksymocznik w celu kontrolowania liczby komórek białaczkowych krwi obwodowej jest dozwolony do rozpoczęcia stosowania badanego produktu.
16. Aktywna infekcja wirusowa, w tym między innymi wirus cytomegalii (CMV), infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B z obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby w surowicy lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, HIV, zapalenie wątroby typu C z wykrywalnym RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep komórek macierzystych, muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu pod kątem zakażenia CMV, chyba że zarówno pacjent, jak i dawca są ujemni pod względem CMV.
17. Obecnie poddawany leczeniu w ramach innego eksperymentalnego urządzenia lub badania produktu lub mniej niż 14 dni od zakończenia leczenia innym badanym urządzeniem lub badaniem produktu.
18. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub badanie przesiewowe EKG ze skorygowanym odstępem QT (QTc) większym niż 470 ms.
19. Historia lub dowód jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii badacza lub lekarza firmy Amgen, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę badania , procedury lub zakończenie.
20. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę lub karmić piersią podczas leczenia i przez dodatkowe 6 miesięcy po ostatniej dawce dowolnego badanego leku lub przez 12 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu, jeśli jest podawany podczas opcjonalnego cyklu konsolidacyjnego.
21. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego badanego leku lub przez 12 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu, jeśli jest on podawany podczas opcjonalnego cyklu konsolidacyjnego.
22. Kobiety w wieku rozrodczym z pozytywnym wynikiem testu ciążowego ocenianego podczas badania przesiewowego za pomocą testu ciążowego z surowicy lub moczu.
23. Mężczyźni z partnerką w wieku rozrodczym, którzy nie chcą praktykować abstynencji seksualnej (powstrzymywać się od stosunków heteroseksualnych) lub używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym podczas leczenia i przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku, nawet jeśli przeszli udanej wazektomii.
24. Mężczyźni z partnerką w ciąży, którzy nie chcą praktykować abstynencji ani używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym podczas leczenia, podczas ciąży i przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku.
25. Mężczyźni niechętni do powstrzymania się od oddawania nasienia lub nasienia podczas leczenia i przez dodatkowe 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku.
26. Znana alergia na kaptyzol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu; pełna lista leków zawierających kaptyzol znajduje się na stronie Ligand Pharmaceuticals, Inc.).