Studie av Carfilzomib i kombinasjon med induksjonskjemoterapi hos barn med residiverende eller refraktær akutt lymfatisk leukemi

Fase 1b nøkkelinkluderingskriterier:

1. Alder 21 år eller yngre på tidspunktet for initial ALL-diagnose og alder > 1 år på tidspunktet for studiebehandlingsstart.

2. Pasienter må ha diagnosen residiverende eller refraktær ALL med ≥ 5 % blaster i benmargen (M2 eller M3 sykdom), med eller uten ekstramedullær sykdom.

   -For å være kvalifisert, må forsøkspersoner ha hatt 1 eller flere tidligere terapeutiske forsøk, definert som:

   • Tidlig første tilbakefall (< 36 måneder fra opprinnelig diagnose) etter oppnåelse av en CR (B-ALL) eller første tilbakefall når som helst etter den opprinnelige diagnosen etter oppnåelse av en CR (T-ALL)
   • Første refraktær tilbakefall av benmarg som oppstår når som helst etter den opprinnelige diagnosen etter oppnåelse av en CR (dvs. ≥1 mislykket forsøk på å indusere en andre remisjon) ELLER
   • Tilbakefall etter å ha oppnådd en CR etter første eller påfølgende tilbakefall (dvs. ≥ 2 tilbakefall) ELLER
   • Ikke oppnådd CR fra opprinnelig diagnose etter minst 1 induksjonsforsøk
3. Forsøkspersonene må ha kommet seg helt etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før påmelding.
4. Pasienter må ha et serumkreatininnivå som er ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) i henhold til alder. Hvis serumkreatininnivået er > 1,5 × ULN, må forsøkspersonen ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m2.

5. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som begge av følgende:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell ULN bortsett fra ved nærvær av Gilbert syndrom
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × institusjonell ULN
6. Ytelsesstatus: Karnofsky eller Lansky skårer ≥ 50 for henholdsvis personer > 16 år eller ≤ 16 år.

Fase 2 inkluderingskriterier:

1. Forsøkspersonens juridisk akseptable representant har gitt informert samtykke når forsøkspersonen er juridisk for ung til å gi informert samtykke, og forsøkspersonen har gitt skriftlig samtykke basert på lokale forskrifter og/eller retningslinjer før studiespesifikke aktiviteter/prosedyrer igangsettes, bortsett fra standarden for omsorg lokal testing som tillatt i henhold til protokoll.
2. Alder større enn eller lik 1 måned til under 21 år. Personer over eller lik 18 år må ha fått sin opprinnelige diagnose under 18 år.
3. Pasienter må diagnostiseres med residiverende eller refraktært residiv ALL.
4. Forsøkspersonene må ha en dokumentert første remisjon, mindre enn 5 % blaster i benmargen (M1 benmarg) og ingen tegn på ekstramedullær sykdom.

5. T-celle ALL med tilbakefall av benmarg (definert som større enn eller lik 5 % leukemiblaster i benmarg) eller refraktært tilbakefall med eller uten ekstramedullær sykdom.

   ELLER B-celle ALL benmargstilbakefall eller refraktært tilbakefall (definert som større enn eller lik 5 % leukemieksplosjoner i benmarg) etter å ha mottatt en målrettet B-celle immunterapi (f.eks. blinatumomab, inotuzumab eller en CAR-T-terapi) med eller uten ekstramedullær sykdom..

6. Tilstrekkelig leverfunksjon: bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik 5 x ULN.
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) større enn eller lik 70 ml/min/1,73 m^2; eller for barn under 2 år, større enn eller lik 50 ml/min/1,73 m^2.
8. Tilstrekkelig hjertefunksjon: forkortende fraksjon større enn eller lik 30 % eller ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 %.
9. Karnofsky (person over eller lik 16 år) eller Lansky (person fra 12 måneder til under 16 år) prestasjonsstatus større enn eller lik 50 %.
10. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi-, immunterapi- eller strålebehandlingsbehandling før påmelding (for eksempel: restitusjon fra gastrointestinal toksisitet kan skje raskere enn mindre reversible organtoksisiteter som sinusoidal obstruksjonssyndrom eller ikke-infeksiøs pneumonitt, for alvorlige tidligere toksisiteter anbefales diskusjon med Amgen medisinsk monitor).
11. Forventet levealder på mer enn 6 uker per etterforskers vurdering på tidspunktet for screening.

Fase 1b nøkkelekskluderingskriterier:

1. Kjent allergi mot noen av medikamentene som ble brukt i studien (Forsøkspersoner som har hatt en tidligere allergi mot PEG-asparaginase og hvis de er i stand, kan få Erwinia asparaginase etter etterforskerens skjønn)
2. Kjent allergi mot Captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
3. Venstre ventrikkel fraksjonell forkortning < 30 %
4. Anamnese med ≥ grad 2 pankreatitt
5. Aktiv graft-versus-host-sykdom som krever systemisk behandling
6. Positiv kultur for eller andre kliniske bevis på infeksjon med bakterier eller sopp innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling
7. Downs syndrom

8. Begrensninger for tidligere behandling:

   • Pasienter må ha fullført behandling med granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) eller andre myeloide vekstfaktorer minst 7 dager før studiebehandlingsstart, eller minst 14 dager før studiebehandlingsstart, hvis pegylerte myeloide vekstfaktorer ble administrert.
   • Forsøkspersonene må ha fullført alle typer aktiv immunterapi (f.eks. tumorvaksiner) minst 42 dager før studiebehandlingen starter.
   • Forsøkspersonene må ha fått den siste dosen av et ikke-monoklonalt antistoff, biologisk middel minst 7 dager før studiebehandlingen starter.
   • Minst 3 antistoffhalveringstider må ha gått siden siste dose av monoklonalt antistoff (f.eks. 66 dager for rituximab og 69 dager for epratuzumab) før forsøkspersonene kan starte studiebehandling.
   • Pasienter må ikke ha mottatt andre antineoplastiske midler med terapeutisk hensikt, unntatt hydroksyurea og antimetabolitter administrert som en del av vedlikeholdskjemoterapi, innen 7 dager før studiebehandlingsstart.
9. Hepatitt B-infeksjon med positivt hepatitt B-DNA

Fase 2 eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med karfilzomib.
2. Intoleranse, overfølsomhet eller manglende evne til å motta noen av kjemoterapikomponentene i VXLD-kuren. Et unntak er tillatt for allergi mot asparaginaseprodukter dersom Erwinia asparaginase ikke kan administreres,
3. Autolog HSCT innen 6 uker før start av studiebehandling.
4. Allogen HSCT innen 3 måneder før start av studiebehandling.
5. Aktiv GVHD som krever systemisk immunsuppresjon.
6. Mindre enn 30 dager fra seponering av immunsuppressiv terapi gitt for behandling av akutt eller kronisk GVHD.
7. Isolert ekstramedullært tilbakefall.
8. Positiv bakteriell eller soppinfeksjon innen 14 dager etter registrering (bortsett fra dokumentert linjeinfeksjon, linje er fjernet, og blodkultur etter linjefjerning er negativ i 5 dager før første dose induksjonsterapi). Antibiotika kan gis for profylakse i henhold til institusjonelle standarder frem til og etter innmelding.
9. Pasienter med mindre enn 3 antistoffhalveringstider siden siste dose av monoklonalt antistoff (f.eks. 66 dager for rituximab, 69 dager for epratuzumab, inotuzumab i 36 dager), før første dose av undersøkelsesproduktet må diskuteres med Amgen medisinske monitor og kan få lov til å melde seg på basert på omfanget av sykdom eller bevis på raskt økende antall perifere eller benmargsblaster.
10. Cellebasert immunterapi (f.eks. donorleukocyttinfusjon, CAR-T-celler, tumorvaksiner) innen 42 dager før første dose av undersøkelsesproduktet. Hvis Amgen medisinske monitor samtykker, kan det gis unntak fra 42-dagers kravet for personer med raskt økende antall perifere eller benmargsblaster.
11. Downs syndrom.
12. Tilstedeværelse av en annen aktiv kreft.
13. Anamnese med grad større enn eller lik 2 pankreatitt innen 6 måneder før screening.
14. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke å ha løst seg til CTCAE versjon 4.03 grad 1 eller til nivåer diktert i kvalifikasjonskriteriene bortsett fra alopecia eller toksisiteter fra tidligere kreftbehandling som anses som irreversible og ikke utløser et annet eksklusjonskriterium (definert som å ha vært tilstede og stabil i mer enn 4 uker).
15. Antitumorterapi (kjemoterapi, undersøkelsesmidler, molekylær-målrettet terapi) innen 7 dager etter dag 1 etter induksjon. Unntak: Hydroksyurea for å kontrollere antallet perifere leukemiceller i blod er tillatt frem til start av undersøkelsesproduktet.
16. Aktiv virusinfeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, cytomegalovirus (CMV), hepatitt B-infeksjon med positivt serumhepatittoverflateantigen eller hepatitt B-DNA, HIV, Hepatitt C med påviselig hepatitt C-RNA. Pasienter som tidligere har fått en stamcelletransplantasjon må screenes for CMV-infeksjon, med mindre både pasient og donor er kjent for å være CMV-negative.
17. Mottar for øyeblikket behandling i en annen undersøkelsesenhet eller produktstudie, eller mindre enn 14 dager siden avsluttet behandling på en annen undersøkelsesenhet eller produktstudie.
18. Ukontrollerte arytmier eller screening-EKG med korrigert QT-intervall (QTc) på mer enn 470 msek.
19. Anamnese eller bevis på andre klinisk signifikante lidelser, tilstander eller sykdommer (med unntak av de som er skissert ovenfor) som, etter etterforskerens eller Amgen-legens mening, hvis konsultert, ville utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen , prosedyrer eller fullføring.
20. Kvinnelig forsøksperson er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid eller amme under behandling og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av en studiebehandling eller i 12 måneder etter siste dose cyklofosfamid hvis det administreres under valgfri konsolideringssyklus.
21. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder vil ikke bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode under behandling og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av en studiebehandling eller i 12 måneder etter siste dose cyklofosfamid dersom det administreres under valgfri konsolideringssyklus.
22. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder med positiv graviditetstest vurdert ved Screening ved en serum- eller uringraviditetstest.
23. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er villige til å praktisere seksuell avholdenhet (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruker kondom med sæddrepende middel under behandlingen og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av en studiebehandling, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi.
24. Mannlige forsøkspersoner med en gravid partner som ikke er villig til å praktisere avholdenhet eller bruke kondom med sæddrepende middel under behandlingen, under graviditetens varighet og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av enhver studiebehandling.
25. Mannlige forsøkspersoner som ikke er villige til å avstå fra å donere sæd eller sæd under behandlingen og i ytterligere 6 måneder etter siste dose av en studiebehandling.
26. Kjent allergi mot captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib; for en fullstendig liste over Captisol-aktiverte legemidler, se nettstedet Ligand Pharmaceuticals, Inc.).