Studie van carfilzomib in combinatie met inductiechemotherapie bij kinderen met recidiverende of refractaire acute lymfoblastische leukemie

Fase 1b Belangrijkste opnamecriteria:

1. Leeftijd 21 jaar of jonger ten tijde van de initiële ALL-diagnose en leeftijd > 1 jaar ten tijde van de start van de studiebehandeling.

2. Proefpersonen moeten een diagnose hebben van recidiverende of refractaire ALL met ≥ 5% blasten in het beenmerg (M2- of M3-ziekte), met of zonder extramedullaire ziekte.

   -Om in aanmerking te komen, moeten proefpersonen 1 of meer eerdere therapeutische pogingen hebben gehad, gedefinieerd als:

   • Vroege eerste terugval (< 36 maanden vanaf de oorspronkelijke diagnose) na het bereiken van een CR (B-ALL) of de eerste terugval op enig moment na de oorspronkelijke diagnose na het bereiken van een CR (T-ALL)
   • Eerste refractaire beenmergrecidief die op enig moment na de oorspronkelijke diagnose optreedt na het bereiken van een CR (d.w.z. ≥1 mislukte poging om een ​​tweede remissie te induceren) OF
   • Terugval na het bereiken van een CR na de eerste of volgende terugval (d.w.z. ≥ 2 terugvallen) OF
   • Geen CR bereiken van de oorspronkelijke diagnose na ten minste 1 inductiepoging
3. Proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie-, immunotherapie- of radiotherapiebehandelingen voordat ze zich inschrijven.
4. Proefpersonen moeten een serumcreatininespiegel hebben die ≤ 1,5 × de institutionele bovengrens van normaal (ULN) is, afhankelijk van de leeftijd. Als de serumcreatininespiegel > 1,5 × ULN is, moet de proefpersoon een berekende creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 hebben m2.

5. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als beide van de volgende:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN behalve in aanwezigheid van het syndroom van Gilbert
   • Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 5 × institutionele ULN
6. Prestatiestatus: Karnofsky- of Lansky-scores ≥ 50 voor proefpersonen > 16 jaar of ≤ 16 jaar oud, respectievelijk.

Fase 2 opnamecriteria:

1. De wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming gegeven wanneer de proefpersoon wettelijk te jong is om geïnformeerde toestemming te geven en de proefpersoon schriftelijke toestemming heeft gegeven op basis van lokale regelgeving en/of richtlijnen voordat er studiespecifieke activiteiten/procedures worden gestart, met uitzondering van de standaard van zorg lokaal testen zoals toegestaan ​​per protocol.
2. Leeftijd groter dan of gelijk aan 1 maand tot minder dan 21 jaar. Proefpersonen ouder dan of gelijk aan 18 jaar moeten hun oorspronkelijke diagnose op minder dan 18 jaar hebben gehad.
3. Proefpersonen moeten worden gediagnosticeerd met recidiverende of refractaire recidiverende ALL.
4. Proefpersonen moeten een gedocumenteerde eerste remissie hebben, minder dan 5% blasten in het beenmerg (M1-beenmerg) en geen bewijs van extramedullaire ziekte.

5. T-cel ALL met beenmergrecidief (gedefinieerd als meer dan of gelijk aan 5% leukemieblasten in het beenmerg) of refractair recidief met of zonder extramedullaire ziekte.

   OF B-cel ALL beenmergrecidief of refractaire recidief (gedefinieerd als meer dan of gelijk aan 5% leukemieblasten in het beenmerg) na een gerichte B-cel immuuntherapie (bijv. blinatumomab, inotuzumab of een CAR-T-therapie) te hebben gekregen met of zonder extramedullaire ziekte..

6. Adequate leverfunctie: bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) minder dan of gelijk aan 5 x ULN.
7. Adequate nierfunctie: serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) hoger dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m^2; of voor kinderen jonger dan 2 jaar, groter dan of gelijk aan 50 ml/min/1,73 m^2.
8. Adequate hartfunctie: verkortingsfractie groter dan of gelijk aan 30% of ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50%.
9. Karnofsky (proefpersonen ouder dan of gelijk aan 16 jaar) of Lansky (proefpersonen van 12 maanden tot jonger dan 16 jaar) prestatiestatus groter dan of gelijk aan 50%.
10. Proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie-, immunotherapie- of radiotherapiebehandelingen voordat ze zich inschrijven (bijvoorbeeld: herstel van gastro-intestinale toxiciteit kan sneller optreden dan minder reversibele orgaantoxiciteiten zoals sinusoïdaal obstructiesyndroom of niet-infectieuze pneumonitis, voor ernstige eerdere toxiciteiten aanbevolen overleg met de medische monitor van Amgen).
11. Levensverwachting van meer dan 6 weken volgens het oordeel van de onderzoeker op het moment van screening.

Fase 1b Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek zijn gebruikt (proefpersonen die eerder allergisch zijn geweest voor PEG-asparaginase en indien mogelijk Erwinia asparaginase kunnen krijgen naar goeddunken van de onderzoeker)
2. Bekende allergie voor Captisol (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
3. Linkerventrikel fractionele verkorting < 30%
4. Voorgeschiedenis van ≥ Graad 2 pancreatitis
5. Actieve graft-versus-host-ziekte die systemische behandeling vereist
6. Positieve kweek voor of ander klinisch bewijs van infectie met bacteriën of schimmels binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling
7. Syndroom van Down

8. Voorafgaande therapiebeperkingen:

   • Proefpersonen moeten de behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of andere myeloïde groeifactoren ten minste 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling hebben voltooid, of ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling, indien gepegyleerde myeloïde groeifactoren werden toegediend.
   • Proefpersonen moeten ten minste 42 dagen voor aanvang van de studiebehandeling elk type actieve immunotherapie (bijv. tumorvaccins) hebben voltooid.
   • Proefpersonen moeten de laatste dosis van een niet-monoklonaal antilichaam biologisch middel ten minste 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling hebben gekregen.
   • Er moeten ten minste 3 antilichaamhalfwaardetijden zijn verstreken sinds de laatste dosis monoklonaal antilichaam (bijv. 66 dagen voor rituximab en 69 dagen voor epratuzumab) voordat proefpersonen de onderzoeksbehandeling mogen starten.
   • Proefpersonen mogen geen andere antineoplastische middelen met therapeutische bedoelingen hebben gekregen, met uitzondering van hydroxyurea en antimetabolieten toegediend als onderdeel van onderhoudschemotherapie, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
9. Hepatitis B-infectie met positief hepatitis B-DNA

Uitsluitingscriteria fase 2:

1. Voorafgaande behandeling met carfilzomib.
2. Intolerantie, overgevoeligheid of onvermogen om een ​​van de chemotherapiecomponenten van het VXLD-regime te ontvangen. Een uitzondering is toegestaan ​​voor allergie voor asparaginaseproducten als Erwinia asparaginase niet kan worden toegediend,
3. Autologe HSCT binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
4. Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
5. Actieve GVHD die systemische immuunonderdrukking vereist.
6. Minder dan 30 dagen na stopzetting van immuunonderdrukkende therapie toegediend voor de behandeling van acute of chronische GVHD.
7. Geïsoleerde extramedullaire terugval.
8. Positieve bacteriële of schimmelinfectie binnen 14 dagen na inschrijving (behalve bij gedocumenteerde lijninfectie, lijn is verwijderd en bloedkweek na lijnverwijdering is negatief gedurende 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis inductietherapie). Antibiotica kunnen worden toegediend voor profylaxe volgens de institutionele normen tot en met inschrijving.
9. Proefpersonen met minder dan 3 antilichaamhalfwaardetijden sinds de laatste dosis monoklonaal antilichaam (bijv. 66 dagen voor rituximab, 69 dagen voor epratuzumab, inotuzumab gedurende 36 dagen) moeten voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct worden besproken met de medische monitor van Amgen en kan toestemming krijgen om zich in te schrijven op basis van de mate van ziekte of bewijs van snel stijgende aantallen perifere of beenmergblasten.
10. Op cellen gebaseerde immunotherapie (bijv. leukocyteninfusie met donor, CAR-T-cellen, tumorvaccins) binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Als de medische monitor van Amgen hiermee instemt, kan een uitzondering worden toegestaan ​​op de eis van 42 dagen voor proefpersonen met snel stijgende aantallen perifere blasten of beenmergblasten.
11. Syndroom van Down.
12. Aanwezigheid van een andere actieve kanker.
13. Geschiedenis van graad hoger dan of gelijk aan 2 pancreatitis binnen 6 maanden na screening.
14. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als het niet zijn opgelost naar CTCAE versie 4.03 graad 1 of naar niveaus voorgeschreven in de geschiktheidscriteria behalve alopecia of toxiciteiten van eerdere antikankertherapie die als onomkeerbaar worden beschouwd en geen ander uitsluitingscriterium activeren (gedefinieerd als het hebben van langer dan 4 weken aanwezig en stabiel geweest).
15. Antitumortherapie (chemotherapie, experimentele middelen, moleculair gerichte therapie) binnen 7 dagen na dag 1 van inductie. Uitzondering: hydroxyurea om het aantal leukemiecellen in het perifere bloed onder controle te houden is toegestaan ​​tot de start van het onderzoeksproduct.
16. Actieve virale infectie, inclusief maar niet beperkt tot cytomegalovirus (CMV), hepatitis B-infectie met positief serum hepatitis-oppervlakteantigeen of hepatitis B-DNA, HIV, hepatitis C met detecteerbaar hepatitis C-RNA. Proefpersonen die eerder een stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten worden gescreend op CMV-infectie, tenzij bekend is dat zowel de proefpersoon als de donor CMV-negatief is.
17. Wordt momenteel behandeld in een ander onderzoeksapparaat of productonderzoek, of minder dan 14 dagen na het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoeksapparaat of productonderzoek.
18. Ongecontroleerde aritmieën of screening-ECG met gecorrigeerd QT-interval (QTc) van meer dan 470 msec.
19. Voorgeschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de onderzoeksevaluatie zou verstoren , procedures of voltooiing.
20. Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden of geeft borstvoeding tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksbehandeling of gedurende 12 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide indien toegediend tijdens een optionele consolidatiecyclus.
21. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksbehandeling of gedurende 12 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide indien toegediend tijdens een optionele consolidatiecyclus.
22. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest beoordeeld bij Screening door middel van een serum- of urinezwangerschapstest.
23. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn tot seksuele onthouding (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of een condoom met zaaddodend middel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksbehandeling, zelfs als ze een succesvolle vasectomie.
24. Mannelijke proefpersonen met een zwangere partner die niet bereid zijn zich te onthouden of een condoom met zaaddodend middel te gebruiken tijdens de behandeling, voor de duur van de zwangerschap en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksbehandeling.
25. Mannelijke proefpersonen die niet bereid zijn af te zien van het doneren van sperma of sperma tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksbehandeling.
26. Bekende allergie voor captisol (een derivaat van cyclodextrine dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen; zie de website van Ligand Pharmaceuticals, Inc. voor een volledige lijst van captisol-geneesmiddelen).