Estudo de Carfilzomibe em Combinação com Quimioterapia de Indução em Crianças com Leucemia Linfoblástica Aguda Recidivante ou Refratária

Fase 1b Principais Critérios de Inclusão:

1. Idade de 21 anos ou menos no momento do diagnóstico inicial de ALL e idade > 1 ano no momento do início do tratamento do estudo.

2. Os indivíduos devem ter diagnóstico de LLA recidivante ou refratária com ≥ 5% de blastos na medula óssea (doença M2 ou M3), com ou sem doença extramedular.

   -Para ser elegível, os indivíduos devem ter tido 1 ou mais tentativas terapêuticas anteriores, definidas como:

   • Primeira recaída precoce (< 36 meses a partir do diagnóstico original) após atingir um CR (B-ALL) ou primeira recidiva a qualquer momento após o diagnóstico original após atingir um CR (T-ALL)
   • Primeira recidiva refratária da medula óssea ocorrendo a qualquer momento após o diagnóstico original após atingir um CR (ou seja, ≥1 tentativa falhada de induzir uma segunda remissão) OU
   • Recaída após atingir um CR após a primeira ou subseqüente recaída (ou seja, ≥ 2 recaídas) OU
   • Falha em obter um CR do diagnóstico original após pelo menos 1 tentativa de indução
3. Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos os tratamentos anteriores de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia antes da inscrição.
4. Os indivíduos devem ter um nível de creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior normal da instituição (ULN) de acordo com a idade. Se o nível de creatinina sérica for > 1,5 × ULN, o indivíduo deve ter uma depuração de creatinina calculada ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) ≥ 70 mL/min/1,73 m2.

5. Função hepática adequada, definida como ambos os seguintes:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN institucional, exceto na presença de síndrome de Gilbert
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 × LSN institucional
6. Status de desempenho: pontuações de Karnofsky ou Lansky ≥ 50 para indivíduos > 16 anos ou ≤ 16 anos, respectivamente.

Critérios de inclusão da Fase 2:

1. O representante legalmente aceitável do sujeito forneceu consentimento informado quando o sujeito é legalmente jovem demais para fornecer consentimento informado e o sujeito forneceu consentimento por escrito com base nos regulamentos e/ou diretrizes locais antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo, exceto para padrão de cuidar dos testes locais conforme permitido pelo protocolo.
2. Idade maior ou igual a 1 mês a menor de 21 anos. Indivíduos maiores ou iguais a 18 anos devem ter seu diagnóstico original com menos de 18 anos de idade.
3. Os indivíduos devem ser diagnosticados com LLA recidivante ou recidivante refratária.
4. Os indivíduos devem ter uma primeira remissão documentada, menos de 5% de blastos na medula óssea (medula óssea M1) e nenhuma evidência de doença extramedular.

5. LLA de células T com recidiva na medula óssea (definida como maior ou igual a 5% de blastos de leucemia na medula óssea) ou recidiva refratária com ou sem doença extramedular.

   OU recidiva de células B na medula óssea ou recidiva refratária (definida como maior ou igual a 5% de blastos de leucemia na medula óssea) após ter recebido uma terapia imunológica direcionada de células B (por exemplo, blinatumomabe, inotuzumabe ou uma terapia CAR-T) com ou sem doença extramedular.

6. Função hepática adequada: bilirrubina menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 5 x LSN.
7. Função renal adequada: creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular (TFG) maior ou igual a 70 mL/min/1,73 m^2; ou para crianças menores de 2 anos, maior ou igual a 50 mL/min/1,73 m^2.
8. Função cardíaca adequada: fração de encurtamento maior ou igual a 30% ou fração de ejeção maior ou igual a 50%.
9. Karnofsky (sujeitos maiores ou iguais a 16 anos de idade) ou Lansky (sujeitos de 12 meses a menos de 16 anos de idade) performance status maior ou igual a 50%.
10. Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos os tratamentos anteriores de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia antes da inscrição (por exemplo: a recuperação da toxicidade gastrointestinal pode ocorrer mais rapidamente do que toxicidades de órgãos menos reversíveis, como síndrome de obstrução sinusoidal ou pneumonite não infecciosa, para toxicidades prévias graves, recomenda-se discussão com o monitor médico da Amgen).
11. Expectativa de vida superior a 6 semanas por julgamento do investigador no momento da triagem.

Fase 1b Principais Critérios de Exclusão:

1. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados ​​no estudo (indivíduos que tiveram alergia anterior à PEG-asparaginase e, se possível, podem receber Erwinia asparaginase a critério do investigador)
2. Alergia conhecida ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomib)
3. Fração de encurtamento ventricular esquerdo < 30%
4. História de pancreatite ≥ grau 2
5. Doença enxerto contra hospedeiro ativa que requer tratamento sistêmico
6. Cultura positiva ou outra evidência clínica de infecção por bactéria ou fungo dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
7. Síndrome de Down

8. Restrições de terapia prévia:

   • Os indivíduos devem ter concluído a terapia com fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou outros fatores de crescimento mielóide pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo, se fatores de crescimento mielóide peguilados foram administrados.
   • Os indivíduos devem ter concluído qualquer tipo de imunoterapia ativa (por exemplo, vacinas contra tumores) pelo menos 42 dias antes do início do tratamento do estudo.
   • Os indivíduos devem ter recebido a última dose de um agente biológico de anticorpo não monoclonal pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
   • Pelo menos 3 meias-vidas de anticorpo devem ter decorrido desde a última dose de anticorpo monoclonal (por exemplo, 66 dias para rituximabe e 69 dias para epratuzumabe) antes que os indivíduos possam iniciar o tratamento do estudo.
   • Os indivíduos não devem ter recebido outros agentes antineoplásicos com intenção terapêutica, excluindo hidroxiureia e antimetabólitos administrados como parte da quimioterapia de manutenção, dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
9. Infecção por hepatite B com DNA positivo para hepatite B

Critérios de Exclusão da Fase 2:

1. Tratamento prévio com carfilzomibe.
2. Intolerância, hipersensibilidade ou incapacidade de receber qualquer um dos componentes quimioterápicos do regime VXLD. Uma exceção é permitida para alergia a produtos com asparaginase se Erwinia asparaginase não puder ser administrada,
3. HSCT autólogo dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.
4. HSCT alogênico dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
5. GVHD ativo requerendo imunossupressão sistêmica.
6. Menos de 30 dias após a descontinuação da terapia imunossupressora administrada para o tratamento da DECH aguda ou crônica.
7. Recidiva extramedular isolada.
8. Infecção bacteriana ou fúngica positiva dentro de 14 dias após a inscrição (exceto para infecção documentada da linha, a linha foi removida e a hemocultura após a remoção da linha é negativa por 5 dias antes da primeira dose da terapia de indução). Os antibióticos podem ser administrados para profilaxia de acordo com os padrões institucionais até e após a inscrição.
9. Indivíduos com menos de 3 meias-vidas de anticorpo desde a última dose de anticorpo monoclonal (por exemplo, 66 dias para rituximabe, 69 dias para epratuzumabe, inotuzumabe por 36 dias), antes da primeira dose do produto experimental, devem ser discutidos com o monitor médico da Amgen e pode ser autorizado a se inscrever com base na extensão da doença ou na evidência de aumento rápido da contagem de blastos periféricos ou da medula óssea.
10. Imunoterapia baseada em células (por exemplo, infusão de leucócitos de doadores, células CAR-T, vacinas contra tumores) dentro de 42 dias antes da primeira dose do produto experimental. Se o monitor médico da Amgen concordar, uma exceção pode ser concedida ao requisito de 42 dias para indivíduos com contagens de blastos periféricos ou de medula óssea rapidamente crescentes.
11. Síndrome de Down.
12. Presença de outro câncer ativo.
13. História de grau maior ou igual a 2 pancreatite dentro de 6 meses antes da triagem.
14. Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas para CTCAE versão 4.03 grau 1 ou para os níveis ditados nos critérios de elegibilidade, exceto alopecia ou toxicidades de terapia anticâncer anterior que são consideradas irreversíveis e não acionam outro critério de exclusão (definido como tendo esteve presente e estável por mais de 4 semanas).
15. Terapia antitumoral (quimioterapia, agentes em investigação, terapia de alvo molecular) dentro de 7 dias a partir do dia 1 da indução. Exceção: a hidroxiureia para controlar a contagem de células leucêmicas do sangue periférico é permitida até o início do produto experimental.
16. Infecção viral ativa, incluindo, entre outros, citomegalovírus (CMV), infecção por hepatite B com antígeno de superfície de hepatite sérico positivo ou DNA de hepatite B, HIV, hepatite C com RNA de hepatite C detectável. Indivíduos que receberam anteriormente um transplante de células-tronco devem ser rastreados para infecção por CMV, a menos que tanto o indivíduo quanto o doador sejam negativos para CMV.
17. Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de produto, ou menos de 14 dias desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de produto.
18. Arritmias não controladas ou triagem de ECG com intervalo QT corrigido (QTc) superior a 470 ms.
19. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação do estudo , procedimentos ou conclusão.
20. Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando ou planeja engravidar ou amamentar durante o tratamento e por mais 6 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo ou por 12 meses após a última dose de ciclofosfamida se administrada durante o ciclo de consolidação opcional.
21. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por mais 6 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo ou por 12 meses após a última dose de ciclofosfamida se administrada durante o ciclo de consolidação opcional.
22. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar com um teste de gravidez positivo avaliado na triagem por um teste de gravidez de soro ou urina.
23. Indivíduos do sexo masculino com parceira em idade fértil que não desejam praticar abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo com espermicida durante o tratamento e por mais 6 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo, mesmo que tenham sido submetidos uma vasectomia bem-sucedida.
24. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira grávida que não desejam praticar abstinência ou usar preservativo com espermicida durante o tratamento, durante a gravidez e por mais 6 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo.
25. Indivíduos do sexo masculino que não desejam se abster de doar sêmen ou esperma durante o tratamento e por mais 6 meses após a última dose de qualquer tratamento do estudo.
26. Alergia conhecida ao captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe; para obter uma lista completa de medicamentos ativados pelo Captisol, consulte o site da Ligand Pharmaceuticals, Inc.).